下一代癌症纳米药物的精准治疗策略：从刺激响应系统到生物仿生递送

【编辑推荐】本研究系统综述了癌症纳米药物的最新进展，包括刺激响应纳米药物（如pH/NIR响应系统）、生物仿生纳米载体（如外泌体膜伪装）、纳米酶（如单原子催化体系）和诊疗一体化平台。通过多学科交叉策略，解决了肿瘤靶向性差、免疫抑制微环境(TME)调控难等关键问题，显著提升了药物递送效率并降低了系统毒性。人工智能辅助设计和临床转化路径的提出，为精准肿瘤学提供了新范式。

　　

癌症治疗正面临从传统化疗向精准医学的范式转变。当前临床面临三大核心挑战：系统毒性导致的剂量限制、肿瘤异质性引发的耐药性、以及免疫抑制微环境(TME)对治疗响应的削弱。传统药物受限于被动扩散的递送方式，难以突破肿瘤生理屏障（如血脑屏障BBB），且无法实现时空可控释放。这些瓶颈促使研究人员探索新一代纳米药物技术，通过工程化设计实现"智能"递送、微环境重编程和实时诊疗监测。

中国科学院团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表综述，系统梳理了癌症纳米药物领域五大突破方向：1）刺激响应系统（pH/酶/NIR响应）；2）免疫细胞衍生外泌体（DC/NK/T细胞来源）；3）纳米酶催化治疗（单原子Fe/Zn基材料）；4）诊疗一体化平台（量子点/QDs介导的荧光-MRI多模态成像）；5）生物仿生策略（肿瘤膜伪装/杂交囊泡）。研究采用文献计量分析与实验证据整合的方法，重点考察了2015-2023年间的高影响力临床前研究，特别关注具有转化潜力的技术路线。

【刺激响应纳米药物】通过设计pH响应型金纳米颗粒(AuNPs)和生物正交前药，实现在酸性TME中靶向释放。2-10nm超小AuNPs经转铁蛋白修饰后可突破BBB，在胶质瘤中实现核靶向递送。自组装碳纳米前药通过化学激发同步释放一氧化碳和化疗药物，使乳腺癌模型肿瘤消退率达78%。

【免疫纳米疫苗】巨噬细胞(M1)外泌体疫苗通过IL4R靶向将M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)复极化为抗肿瘤表型。树突细胞(DC)外泌体携带MHC-肽复合物和NKG2D配体，激活自然杀伤(NK)细胞活性。PD-1过表达T细胞外泌体可阻断PD-1/PD-L1轴，恢复CD8⁺T细胞功能。

【纳米酶催化治疗】单原子锌纳米酶通过调控d带中心增强ROS生成，诱导铁死亡。MXene基电响应纳米酶在外加电场下同步激活免疫调节。金属酚醛配位形成的稳定纳米酶可实现肿瘤选择性催化，使氧化应激水平提升3.2倍。

【诊疗一体化平台】PEG化近红外二区(NIR-II)荧光纳米颗粒实现12mm深组织成像引导的光热消融。氟-19(¹⁹F)核磁共振纳米探针通过肿瘤氧化环境触发化疗释放。锰掺杂量子点(QDs)兼具MRI对比增强和ROS生成功能。

【生物仿生策略】血小板膜包被的铜掺杂聚吡咯纳米粒通过抑制谷氨酰胺代谢诱导铜死亡(cuproptosis)。癌症干细胞(CSC)模拟纳米清除剂联合闪射放疗消除残留病灶。DC-肿瘤杂交外泌体疫苗促进淋巴结靶向和抗原提呈。

该研究确立了纳米药物设计的四大核心原则：1）利用TME特征（缺氧/酸性/酶过表达）作为触发开关；2）仿生伪装提升生物相容性；3）多模态协同（如化学动力学治疗CDT+免疫治疗）；4）人工智能辅助制剂优化。临床转化面临的三重挑战包括：规模化生产的质量控制、器官蓄积的长期安全性、以及患者特异性优化方案。值得注意的是，外泌体载药体系已进入非小细胞肺癌的II期临床试验，而单原子催化平台正在申报医疗器械认证。这些进展标志着纳米医学正从实验室走向临床，有望在未来五年重塑肿瘤精准治疗格局。