Ghrelin通过抑制IRE1α-XBP-1通路激活谷氨酰胺代谢改善代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的机制研究

本研究针对代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中脂质积累与铁死亡（ferroptosis）的调控难题，揭示了胃饥饿素（ghrelin）通过抑制IRE1α-XBP-1介导的内质网应激（ER stress），激活ASCT2/谷氨酰胺酶-1（GLS1）/mTORC1通路，促进硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）依赖的脂生成，从而缓解肝损伤。该发现为MASLD治疗提供了新靶点，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，其发病机制涉及脂质代谢紊乱、内质网应激（ER stress）和铁死亡（ferroptosis）等多重因素。随着肥胖率攀升，MASLD已从单纯性脂肪肝进展为肝炎、肝纤维化的风险显著增加。然而，目前缺乏针对MASLD的有效治疗手段，尤其是如何调控肝细胞死亡与代谢失衡仍是未解之谜。胃饥饿素（ghrelin）作为一种调节能量代谢的激素，既往研究提示其对MASLD具有保护作用，但其具体机制尚未阐明。

为解决这一科学问题，温州医科大学附属第一医院的研究团队通过高脂饮食（HFD）诱导的小鼠模型和HepG2细胞实验，系统探究了ghrelin通过调控谷氨酰胺代谢和ER应激通路改善MASLD的作用机制。研究发现，ghrelin通过抑制IRE1α-XBP-1信号通路，激活ASCT2（丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2）/GLS1（谷氨酰胺酶-1）/mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）级联反应，促进SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶-1）介导的单不饱和脂肪酸（MUFA）生成，从而抵抗铁死亡和肝脂质沉积。该研究为MASLD的精准治疗提供了新思路，成果发表于《Biochemical Pharmacology》。

关键技术方法
研究采用高脂饮食（HFD）喂养C57BL/6J小鼠12周建立MASLD模型，从第7周起腹腔注射ghrelin（10 μg/kg）。通过肝脏组织学分析、血清生化检测评估肝损伤程度；体外实验使用HepG2细胞，通过BPTES（GLS1抑制剂）和IXA4（IRE1/XBP1s激活剂）干预验证通路机制；采用Western blot、qPCR等技术检测ER应激、谷氨酰胺代谢及铁死亡相关分子标志物。

研究结果

Ghrelin减轻小鼠肝脂质积累和损伤
HFD喂养导致小鼠体重、肝重及肝指数显著升高，而ghrelin治疗显著改善这些指标。组织学显示ghrelin减少肝脂肪变性，降低血清ALT（丙氨酸转氨酶）和AST（天冬氨酸转氨酶）水平，证实其肝保护作用。

Ghrelin通过SCD1-mTORC1通路抵抗铁死亡
ghrelin上调SCD1表达，促进MUFA合成，抑制脂质过氧化和铁死亡标志物ACSL4（长链脂酰辅酶A合成酶4）的表达。GLS1抑制剂BPTES可逆转ghrelin的保护效应，表明其依赖谷氨酰胺代谢。

IRE1α-XBP-1通路介导ghrelin的ER应激调控
ghrelin抑制HFD诱导的IRE1α-XBP-1通路激活，降低GRP78（葡萄糖调节蛋白78）等ER应激标志物。激活剂IXA4则抵消ghrelin对谷氨酰胺代谢和铁死亡的改善作用，证实该通路的关键地位。

SCD1-mTORC1-ER应激的交互调控
SCD1缺失导致mTORC1过度活化，加剧ER应激；反之，mTORC1通过调节SCD1影响脂代谢，形成负反馈循环。

结论与意义
该研究首次阐明ghrelin通过“ASCT2/GLS1/mTORC1-SCD1”轴抑制IRE1α-XBP-1介导的ER应激，从而改善谷氨酰胺代谢紊乱和铁死亡，最终缓解MASLD进展。这一发现不仅揭示了ghrelin的多靶点作用机制，还为开发靶向ER应激-铁死亡交叉通路的MASLD治疗策略提供了理论依据。作者Qian Zhao等人强调，SCD1作为代谢调控枢纽，其与mTORC1的交互作用可能是未来药物研发的重要方向。