双相情感障碍患者锂治疗反应的通路特异性多基因评分：胆碱能、GABA能及线粒体通路的预测价值与生物学解释

为解决双相情感障碍(BD)患者锂治疗反应个体差异大、预测模型生物学解释不足的问题，国际锂遗传学联盟(ConLi+Gen)开发了9种通路特异性多基因评分(PSPGS)。研究发现胆碱能(AChPGS)、GABA能(GABAPGS)和钙通道(Ca2+PGS)通路评分可显著预测锂反应性，联合模型解释3.71%表型变异，性能媲美全基因组PGS，为精准治疗提供新策略。

　　

在精神疾病精准医疗领域，锂盐作为双相情感障碍(BD)的一线治疗药物，其疗效存在显著个体差异——约30%患者呈现"优质反应"，而其余患者可能面临无效或严重副作用风险。传统全基因组多基因评分(PGS)虽能部分预测锂反应性，但存在生物学机制模糊、临床转化价值有限等瓶颈。如何通过遗传学手段揭示锂盐作用的分子靶点网络，成为当前精神药理学研究的核心挑战。

国际锂遗传学联盟(ConLi⁺Gen)的研究团队创新性地采用通路特异性多基因评分(PS_PGS)策略，聚焦锂盐调控的9条关键通路：胆碱能、γ-氨基丁酸(GABA)能、谷氨酸能、多巴胺能、钙通道、线粒体、昼夜节律、糖原合成酶激酶(GSK)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通路。通过整合2367例欧洲裔BD患者的临床遗传数据，结合德国PsyCourse和BipoLife队列验证，首次系统评估了通路遗传负荷与锂治疗反应的关联。

研究采用四大关键技术：1)基于Gene Set Enrichment Analysis等数据库构建通路基因集；2)应用Multi-marker Analysis of GenoMic Annotation(MAGMA)软件进行单核苷酸多态性(SNP)注释；3)采用留一国交叉验证(LOC)策略计算PS_PGS；4)通过PRS-CS方法解决连锁不平衡问题。主要发现如下：

通路特异性PGS与锂治疗反应的关联
胆碱能通路评分(ACh_PGS)展现最强预测力，最高遗传负荷(第10十分位)患者获得优质反应的概率是最低负荷(第1十分位)的3.03倍。GABA通路评分(GABA_PGS)在原始队列和验证队列均显示一致性关联，证实其对锂反应的稳健预测价值。值得注意的是，线粒体通路评分(MITO_PGS)呈现负向关联，提示线粒体功能紊乱可能削弱锂盐疗效。

多通路联合模型的预测性能
整合6个显著通路评分的联合模型解释3.71%分类结局变异和3.18%连续ALDA评分变异，与全基因组PGS(2.87%)无统计学差异。弹性网络回归验证表明该结果无过拟合风险，凸显通路聚焦策略在保持预测力的同时增强生物学可解释性。

昼夜节律与GSK通路的新发现
昼夜节律通路评分(CIR_PGS)与连续锂反应评分显著相关，支持锂盐通过调节生物钟发挥治疗作用的假说。GSK通路评分(GSK_PGS)的阳性关联为锂盐抑制GSK3β的经典机制提供了群体遗传学证据。

这项发表于《Biological Psychiatry Global Open Science》的研究标志着精神药理学研究范式的转变——从"黑箱式"全基因组预测转向机制驱动的通路建模。其创新价值体现在三方面：首先，证实通路特异性PGS可达到与传统PGS相当的预测精度，但所用SNP数量减少90%以上；其次，发现胆碱能通路在锂反应中的核心地位，为开发乙酰胆碱调节剂作为锂盐增敏剂提供靶点；最后，线粒体通路的负向关联提示改善线粒体功能或可成为治疗抵抗患者的干预方向。

该研究的临床转化前景广阔：通过检测患者ACh_PGS和GABA_PGS评分，可早期识别潜在优质反应者，避免其他患者承受不必要的肾毒性风险。未来研究需在非欧裔人群验证这些通路，并探索与临床变量的整合模型以进一步提升预测效能。这项工作为BD的精准治疗奠定了重要理论基础，同时为其他精神障碍的药物基因组学研究提供了方法论参考。