阳离子驱动Tau蛋白凝聚体调控：揭示液-液相分离与流变特性的分子机制

研究人员针对阿尔茨海默病相关蛋白Tau的液-液相分离(LLPS)调控机制，通过超光谱成像(HSI)和光镊技术，首次揭示高水合阳离子通过改变溶剂微环境增强Tau液滴稳定性、增加受限水比例并延缓弛豫动力学，为理解金属离子与水结构对生物分子相变的协同影响提供了新视角。

　　

在细胞这个微观宇宙中，生物分子通过液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）形成的凝聚体如同星辰聚散，精确调控着生命活动。然而当这种相变过程失控，便可能引发阿尔茨海默病等神经退行性疾病。尽管科学家已认识到Tau蛋白等固有无序蛋白（intrinsically disordered proteins, IDPs）的LLPS与疾病相关，但环境因素——尤其是细胞中含量可变的金属离子和"水分子舞蹈"如何影响这一过程，仍是未解之谜。

为揭开这一谜题，研究人员在《Biomacromolecules》发表的研究中，创新性地将超光谱成像（Hyperspectral Imaging, HSI）与光镊（optical tweezers）技术联用，构建了从分子尺度到宏观物性的多维度分析平台。通过对比不同水合程度的阳离子（如Na⁺、K⁺等）对Tau蛋白凝聚体的影响，研究首次实现了对相分离微环境溶剂结构的动态解析。

溶剂结构决定相分离命运
HSI分析显示，Tau液滴内部的水分子排列比稀释相更有序，这种差异随阳离子水合能力增强而放大。当高水合阳离子（如Mg²⁺）存在时，液滴中形成特殊的"受限水（restricted water）"网络，其比例与相分离程度呈正相关。

流变特性的离子依赖性
光镊微流变实验揭示，高水合阳离子使Tau液滴表现出更长的应力弛豫时间，说明离子通过重构水分子网络间接改变了凝聚体的机械性能。这种效应在生理相关浓度（毫摩尔级）即可显现。

水-离子-蛋白的三体耦合
研究提出创新机制：阳离子首先通过水合壳重组局部水结构，这种扰动被Tau蛋白的带电残基感知，进而改变多价相互作用（multivalent interactions）的强度与方向，最终影响LLPS的热力学与动力学。

这项研究的意义在于建立了"离子-水-生物分子"的级联调控模型，为理解细胞微环境波动如何通过溶剂介导的相变调控生理/病理过程提供了新范式。特别地，发现水结构-流变特性的关联性，为开发通过金属离子稳态干预神经退行性疾病的新策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索不同离子组合的协同效应，以及这种调控在活细胞中的时空特异性表现。