吡非尼酮治疗慢性移植物抗宿主病相关闭塞性细支气管炎综合征的临床潜力与机制探索

为解决慢性移植物抗宿主病(cGVHD)相关闭塞性细支气管炎综合征(BOS)缺乏有效疗法的难题，研究人员开展了一项为期56周的吡非尼酮单臂临床试验。结果显示63%患者耐受良好，41.3%患者肺功能改善，qCT显示上叶纤维化减轻，同时肝功能、患者报告结局(PRO)及皮肤cGVHD指数显著改善，为BOS治疗提供了新选择。

　　

造血干细胞移植(HCT)后出现的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)中，闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是最致命的并发症之一，患者五年生存率仅40%。这种进行性气道纤维化疾病目前缺乏有效治疗手段，临床迫切需要探索新的治疗策略。吡非尼酮作为一种已获批的特发性肺纤维化治疗药物，其抗纤维化机制可能对BOS的病理过程产生干预作用，但此前缺乏在HCT人群中的系统性研究证据。

美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究团队设计了一项前瞻性单臂临床试验（NCT03315741），通过56周治疗期和56个月延长期，首次全面评估吡非尼酮在BOS患者中的安全性、耐受性及疗效。研究采用多维度评估体系，包括肺功能测试(PFT)、定量CT(qCT)影像分析、患者报告结局(PRO)以及cGVHD活动度指标，并创新性地采用回归斜率分析比较治疗前后肺功能变化轨迹。

关键方法
研究纳入30例HCT后BOS患者，通过剂量递增确定耐受性。主要终点为安全性评估，次要终点包括PFT参数（FEV₁、FVC等）、qCT指标（正常肺组织百分比、空气潴留、Jacobian体积变化方差）、PRO问卷（SF-36、Lee症状量表）和cGVHD应答指数。采用混合效应模型分析治疗前后肺功能斜率变化。

研究结果

安全性分析
25例完成56周治疗的患者中，63%可耐受2403mg/天的目标剂量。最常见不良事件为胃肠道反应（43%）和光敏反应（23%），无治疗相关死亡事件，证实吡非尼酮在BOS人群中的安全性特征与已知数据一致。

肺功能改善
全组分析显示FEV₁%预计值年下降率从治疗前的-14.2%逆转为+3.1%（P=0.00267）。41.3%患者呈现个体水平FEV₁改善，qCT证实应答者上叶Jacobian方差显著降低（P<0.05），提示局部通气异质性改善。

多系统获益
除呼吸系统外，血清碱性磷酸酶（ALP）中位数下降40U/L（P=0.008），Lee症状量表中气短评分改善≥2分者达36%，cGVHD皮肤评分降低30%以上者占28%，显示药物可能具有多靶点作用。

讨论与意义
该研究首次证实吡非尼酮可稳定BOS患者肺功能下降轨迹，部分患者甚至出现逆转。qCT发现的"上叶优势"应答模式提示药物可能优先作用于特定解剖区域的纤维化进程。PRO指标的同步改善尤为关键，表明治疗获益可直接转化为患者感知的生活质量提升。值得注意的是，肝脏和皮肤指标的意外改善为cGVHD的系统性治疗提供了新思路。这些发现为开展随机对照试验奠定了坚实基础，未来需进一步明确最佳人群筛选标准和长期预后影响。论文发表于《Blood Advances》为血液病和移植领域提供了重要的临床决策依据。