即时制备新鲜CD19-CAR T细胞治疗儿童/青少年极高危复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病的临床研究

为解决商业化CAR-T产品等待周期长、可及性差的问题，研究人员开展了一项针对复发/难治性（r/r）BCP-ALL患者的I/II期临床试验（NCT04787263），采用CliniMACS Prodigy?系统进行12天即时（point-of-care）制备新鲜CD19-CAR T细胞（4.1BB共刺激域）。研究纳入19例首次极高危（VHR）复发或≥2次复发患者，所有患者均实现骨髓完全缓解且微小残留病灶阴性，3年无事件生存率达68%，证实即时制备策略可突破传统药物可及性限制。

　　

在儿童和青少年B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）的治疗中，复发或难治性（r/r）病例始终是临床面临的重大挑战。尽管CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已取得突破，但商业化产品如Kymriah?存在制备周期长（通常需3-4周）、运输物流复杂等问题，导致许多病情快速进展的患者错失治疗窗口。尤其对于首次复发即具有极高危（VHR）特征或多次复发的患者，等待时间可能直接决定生存结局。这一现实矛盾催生了研究者对即时（point-of-care）制备新鲜CAR-T细胞的探索。

针对这一需求，研究人员在《Blood Advances》发表了一项关键临床研究（NCT04787263），采用全自动化CliniMACS Prodigy?系统开发12天快速制备流程，直接从新鲜单采血生产第二代（4.1BB共刺激域）CD19-CAR T细胞。该研究创新性地聚焦两类特殊人群：一是首次复发但携带VHR特征（如微小残留病灶MRD持续阳性）的患儿；二是≥2次复发且病情进展迅速无法等待商业产品的患者。这种"与时间赛跑"的治疗策略，本质上是对现有CAR-T疗法可及性瓶颈的重要突破。

关键技术方法包括：1）使用CliniMACS Prodigy?全封闭系统实现自动化生产；2）采用新鲜单采血而非冷冻保存样本缩短制备周期；3）设置1.0-3.0×10⁶ CAR⁺T细胞/kg三剂量梯度进行安全性评估；4）通过流式细胞术监测CAR-T细胞扩增及持久性；5）采用多参数流式（灵敏度10^-4）评估骨髓MRD状态。

剂量探索与安全性
在I期剂量递增阶段，3个剂量组均未出现剂量限制性毒性（DLT）。68%患者发生1-2级细胞因子释放综合征（CRS），仅2例出现自限性1-2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），证明即时制备的CAR-T细胞安全性可控。

疗效终点
所有19例患者均达到骨髓完全缓解伴MRD阴性，其中3.0×10⁶剂量组除1例外全部维持持续缓解。42%患者接受造血干细胞移植（HSCT）巩固治疗，最终68%患者（含7例HSCT）保持无复发状态。

生存获益
全队列3年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别达68%和83%，显著优于历史对照中等待商业产品患者的预后数据。特别值得注意的是，13例首次VHR复发患者全部获得深度缓解，验证了该策略对高危亚群的特殊价值。

这项研究通过技术创新实现了三个维度的突破：时间维度上，将传统制备周期压缩60%以上；空间维度上，摆脱对 centralized manufacturing facilities 的依赖；人群维度上，为传统临床试验排除的快速进展患者提供生存机会。其核心价值在于构建了"即时生产-快速回输"的闭环体系，使得CAR-T疗法从"奢侈品"转变为"急救药物"。

讨论部分强调，尽管HSCT巩固可能贡献部分患者的长期生存，但3.0×10⁶剂量组的高持续缓解率提示优化剂量可能减少对移植的依赖。未来需进一步探索：1）延长CAR-T体内持久性的策略；2）VHR患者的精准筛选标准；3）与双特异性抗体等新型疗法的序贯组合。这项研究为全球范围内推广point-of-care CAR-T模式提供了范式，尤其对医疗资源分布不均的发展中国家具有重大实践意义。