综述：胰腺导管腺癌中的先天淋巴样细胞：免疫调节与治疗意义

这篇综述系统阐述了先天淋巴样细胞（ILCs）在胰腺导管腺癌（PDAC）免疫微环境（TIME）中的双向调控作用，强调其通过动态可塑性、异质性及与适应性免疫细胞的互作，成为重塑PDAC免疫治疗策略的关键靶点。作者提出整合单细胞多组学技术解析ILCs时空异质性，并探索其与嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞疗法的协同潜力，为转化PDAC从"冷肿瘤"为免疫敏感型提供新范式。

　　

先天淋巴样细胞的分类与特性

先天淋巴样细胞（ILCs）作为组织驻留的先天性免疫枢纽，根据发育路径和功能特征可分为五类：自然杀伤（NK）细胞、ILC1s、ILC2s、ILC3s及淋巴组织诱导（LTi）细胞。这些细胞不表达抗原受体，却通过快速响应微环境信号分子（如细胞因子、警报素）参与免疫调控。其中，NK细胞依赖转录因子Eomes和T-bet发挥细胞毒性；ILC2s则通过GATA3调控产生II型细胞因子（IL-4/IL-5/IL-13），在过敏反应和组织修复中起核心作用。

ILCs在PDAC中的双面刃角色

PDAC的高度免疫抑制性微环境特征包括KRAS突变驱动的癌基因激活、TP53和SMAD4缺失导致的细胞周期失调，以及致密的纤维化间质。在此背景下，ILCs展现出矛盾的双重功能：ILC2s在警报素IL-33刺激下，既可招募CD103⁺树突细胞（DCs）激活抗肿瘤T细胞，又能促进调节性T细胞（Tregs）浸润而加速免疫逃逸。单细胞测序揭示，PDAC中ILC1s向ILC2s的可塑性转化与肿瘤进展正相关，这种表型转换受肿瘤衍生TGF-β和前列腺素E2（PGE2）驱动。

NK细胞的治疗潜力与挑战

尽管NK细胞通过识别应激配体（如MICA/B）直接杀伤肿瘤细胞，但PDAC的缺氧和酸性环境显著抑制其活性。临床前研究表明，阻断检查点分子TIGIT或联合IL-15刺激可恢复NK细胞功能。值得注意的是，CAR-NK疗法通过靶向间皮素（MSLN）或CEACAM5等PDAC特异性抗原，已在动物模型中显示出协同增强PD-1抑制剂疗效的潜力。

未来方向：从机制到临床转化

破解ILCs时空异质性需要整合单细胞转录组、表观组和空间组学技术。针对IL-33/ST2通路的小分子抑制剂、ILC2s耗竭抗体以及代谢重编程策略（如阻断IDO1介导的色氨酸代谢）均处于临床前验证阶段。将ILCs调控与现有免疫疗法（如ICB、过继性T细胞转移）有机结合，有望突破PDAC治疗瓶颈，实现从"冷"到"热"肿瘤的免疫表型转化。