C-4位吲哚基2-酮/2,3-不饱和吡喃糖苷的简易合成及其作为多功能手性中间体的潜力

研究人员针对吲哚基糖苷类化合物合成路径复杂、C-4位修饰研究匮乏的问题，开发了一种以葡萄糖衍生的不饱和酮为底物、对甲苯磺酸（p-TSA）催化的迈克尔加成反应，高效构建了C-4吲哚基吡喃糖苷。该反应条件温和、产率高，产物可进一步转化为稳定的乙烯基碳酸酯，为天然产物合成提供了新型手性中间体。

　　

吲哚类糖苷化合物在自然界中广泛存在，如澳大利亚雷司令葡萄酒中的风味前体、抑制肺癌细胞生长的6-脱氧-α-L-塔罗糖苷等，显示出抗癌、降血糖和神经调节等多重生物活性。然而现有合成方法多集中于吲哚氮或糖苷异头碳（anomeric position）的修饰，非异头碳（如C-4位）吲哚基糖苷的构建仍属空白。这类分子作为手性砌块（chiral building blocks）的潜力尚未开发，且传统酸催化条件下糖苷键易水解的问题制约了合成效率。

为解决这一挑战，国内研究人员以D-葡萄糖衍生的烯酮2为起始物，通过吲哚3的1,4-加成反应，在p-TSA催化下实现了C-4位吲哚基吡喃糖苷1的高效合成。研究初期尝试金催化剂（AuPPh₃Cl/AgSbF₆）体系仅获30%产率，后优化为质子酸催化策略，在二氯甲烷中室温反应24小时，产率提升至82%。产物的绝对构型经X射线晶体学确认，显示糖环构象主导了立体选择性。

结果与讨论

1. 催化剂筛选：对比金催化与Br?nsted酸体系，发现p-TSA可避免糖苷键断裂，同时激活烯酮的β-碳亲电性。
2. 底物拓展：5-甲氧基/5-溴吲哚均能以>75%产率生成C-4加成产物1b-1c，且乙烯基碳酸酯衍生物在酸性条件下稳定。
3. 机理研究：核磁共振（NMR）监测显示反应符合迈克尔加成机制，糖环C-3位羟基通过氢键稳定过渡态。

结论
该研究建立了首例C-4吲哚基糖苷的通用合成路径，其温和条件、高立体选择性和产物可衍生化特性，为构建如Trigolutes类天然产物类似物提供了关键手性模板。未来可探索该类分子在SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂或乙酰胆碱酯酶（AChE）调节剂开发中的应用。论文发表于《Carbohydrate Research》，技术方法涉及X射线晶体解析、柱层析纯化及氩气保护下的无水反应体系。