基于结构分类的复合EGFR突变非小细胞肺癌临床结局：全国多中心回顾性研究揭示治疗新策略

【编辑推荐】针对复合EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)缺乏明确治疗指南的难题，法国多中心团队通过全国回顾性研究，首次验证结构分类（PACC/经典/未分类）对预后的预测价值。结果显示：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一线治疗显著优于化疗（中位PFS 12.6 vs 7.1月，p=0.005），奥希替尼在PACC突变组优势显著（HR 0.34）。该研究为罕见突变精准治疗提供循证依据。

　　

肺癌作为全球最具侵袭性的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。其中表皮生长因子受体(EGFR)突变在欧洲患者中约占15%，常见如外显子19缺失(Del19)和外显子21 L858R突变对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感。然而占EGFR突变4-8%的复合突变（同时存在≥2个突变）却面临治疗响应高度异质性的困境，传统外显子分类难以指导临床决策。随着二代测序(NGS)技术普及，这类罕见突变的检出率提升，但现有指南尚未形成明确治疗推荐。

法国多中心研究团队在《Clinical Lung Cancer》发表全国性回顾性研究，首次将Robichaux提出的结构分类模型（基于突变蛋白空间构象分为经典突变、P-loop/αC-helix压缩突变[PACC]和未分类突变）应用于临床实践验证。研究纳入81例排除T790M和外显子20插入的晚期NSCLC患者，通过病理数据库追溯2016-2023年数据，采用PCR或NGS检测突变。

关键方法：1) 从法国大学医院病理数据库筛选符合标准的转移性NSCLC患者；2) 按Robichaux结构分类标准分组；3) 收集临床资料并统计分析总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)；4) 比较化疗与TKI（含奥希替尼）疗效差异。

临床特征：队列中位年龄69.71岁，55.6%有吸烟史。结构分类显示24例属经典突变，36例PACC突变，21例未分类。L858R突变多伴外显子18突变(36%)，Del19则倾向与外显子20突变共存。

生存分析：全队列中位OS达42个月，但结构分类显著影响预后：未分类组69.5月＞经典组47月＞PACC组24.3月(p=0.01)。一线治疗中TKI组PFS显著优于化疗组（12.6 vs 7.1月，p=0.005），尤其在PACC突变亚组，奥希替尼降低66%进展风险(HR 0.34，p=0.027)。

讨论与意义：该研究证实结构分类能有效预测复合EGFR突变患者的生存差异，PACC突变预后最差但对奥希替尼响应最佳。突破性地指出：1) TKI应作为复合突变一线治疗首选；2) 结构分类可指导TKI选择，为个体化治疗提供新维度；3) 奥希替尼在PACC突变亚组显示特殊优势，提示构象特异性敏感机制。这些发现将推动罕见突变治疗从"突变检测"迈向"结构解析"的新阶段，为国际指南更新提供关键循证依据。