多功能银纳米簇联合透明质酸实现肿瘤双靶向成像与ROS介导的精准治疗

为解决银纳米颗粒(Ag NPs)在癌症诊疗中存在的多分散性、荧光发射弱及生物相容性差等问题，研究人员开发了Ag@PEG2000-HA纳米簇(NCs)。该研究通过PEG和透明质酸(HA)的序贯功能化，构建了具有近红外(NIR)荧光增强和活性氧(ROS)介导线粒体靶向的双功能纳米平台，显著抑制肿瘤生长并提高生存率，为肿瘤精准诊疗提供了新策略。

　　

癌症诊疗领域长期面临传统银纳米颗粒(Ag NPs)的临床应用瓶颈——粒径不均、荧光信号弱、生物毒性等问题犹如"三座大山"，阻碍了其临床转化。而透明质酸(HA)修饰的纳米载体虽能靶向CD44过表达的肿瘤细胞，却难以兼顾诊断与治疗的双重需求。这一矛盾催生了徐州师范大学研究团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表的突破性研究：通过创新性地将聚乙二醇(PEG)和HA依次修饰到谷胱甘肽(GSH)模板合成的银纳米核上，构建出兼具双靶向能力和诊疗一体化的Ag@PEG₂₀₀₀-HA纳米簇(NCs)。

研究团队主要采用三步关键技术：化学还原法合成Ag@GSH NPs核、有机溶剂诱导自组装形成60-80 nm NCs、PEG-HA表面功能化修饰。动物实验使用荷瘤小鼠模型，所有操作均通过徐州师范大学伦理审查(JSNU-IACUC-2024040)。

合成与表征
透射电镜(TEM)显示初始Ag@GSH NPs粒径3-4 nm，经PEG-HA修饰后形成单分散NCs。紫外光谱证实HA诱导的配体-金属电荷转移使荧光红移至近红外区(650-900 nm)，量子产率提升5.8倍。动态光散射(DLS)检测显示水合粒径82.3±3.5 nm，zeta电位-25.6 mV，赋予其长效血液循环能力。

双靶向机制验证
通过CD44⁺肿瘤细胞实验证实：HA介导的主动靶向使NCs摄取量比非靶向组高3.2倍；活体成像显示EPR效应(增强渗透滞留效应)与HA靶向协同作用，肿瘤蓄积率达8.7%ID/g。流式细胞术证实NCs可同时标记CD31⁺血管和CD44⁺肿瘤细胞。

ROS-线粒体凋亡通路
共聚焦显微镜观察到NCs在线粒体的特异性聚集，伴随ROS水平升高2.4倍。Western blot显示凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2比值上升3.1倍，caspase-3活化增加。关键肿瘤标志物CD31(血管生成)、Ki-67(增殖)、MMP9(转移)表达分别下降62%、58%和73%。

体内抗肿瘤效果
乳腺癌小鼠模型中，治疗组肿瘤体积抑制率达81.2%，中位生存期延长至58天(对照组26天)。病理分析显示主要脏器无显著毒性，血常规指标保持正常范围。

该研究创新性地将尺寸依赖的聚集诱导发光(AIE)效应与配体工程相结合，首次实现银纳米簇在近红外二区(NIR-II)的稳定发光。其双靶向设计突破传统纳米载体的"被动靶向局限"，通过EPR+CD44双途径将药物递送效率提升至传统制剂的2.7倍。更重要的是，ROS介导的线粒体靶向机制为克服肿瘤耐药性提供了新思路。这些发现不仅为银基诊疗剂临床转化扫清技术障碍，更建立了"金属核尺寸-配体结构-生物功能"的构效关系模型，对指导其他金属纳米簇设计具有普适意义。研究获得国家自然科学基金(81701821)等多项资助，团队计划进一步拓展该平台在多种实体瘤中的应用。