FOXA1突变驱动前列腺癌发生与治疗抵抗的分子机制解析

研究人员通过构建FOXA1突变小鼠模型，揭示了该基因在10-40%前列腺癌中的致癌机制。研究发现：Class 1突变协同p53失活通过激活mTORC1/2和AR信号通路驱动雄激素依赖性腺癌；Class 2突变则通过KLF5/AP-1新增强子环路诱导管腔细胞可塑性，促进去势抵抗性进展。该研究为前列腺癌精准治疗提供了新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了FOXA1基因突变在前列腺癌中的双刃剑作用。科学家们构建了精准模拟人类肿瘤的基因敲入小鼠模型，通过组织病理学和多组学分析发现：Class 1型突变会与p53失活狼狈为奸，通过激活雷帕霉素靶蛋白复合物(mTORC1/2)和雄激素受体(AR)信号通路，尤其是一种特殊的AR-half增强子嵌合体，推动雄激素依赖性腺癌的发展。

而更具威胁性的Class 2突变则展现出惊人的细胞重编程能力——它们能将已分化的管腔细胞逆转为祖细胞样状态。这种魔法般的转变依赖于KLF5和AP-1转录因子组成的新型增强子网络，使得癌细胞即便在雄激素被剥夺的恶劣环境下，依然能茁壮成长。研究不仅首次在活体模型中证实了FOXA1的多面致癌特性，更为攻克治疗抵抗性前列腺癌提供了关键理论依据。