BAX蛋白寡聚体结构解析：揭示线粒体外膜透化与细胞凋亡的分子机制

【编辑推荐】来自中国的研究团队通过冷冻电镜技术解析了凋亡关键蛋白BAX的寡聚体结构（3.2?分辨率），首次揭示其以二聚体-二聚体为基本重复单元，通过α9螺旋末端堆叠形成弧、线、环等多形态寡聚体的分子机制。该研究阐明了BAX介导线粒体外膜（MOM）透化的结构基础，为凋亡异常相关疾病治疗提供新靶点。

　　

当细胞启动凋亡程序时，胞质中的BAX蛋白单体会在BH3-only蛋白（如tBID）激活下迁移至线粒体外膜（MOM）。与所有已知成孔蛋白不同，激活的BAX寡聚体展现出惊人的形态多样性——弧状、线状或环状结构都能破坏膜完整性。

冷冻电镜结构解析揭示，BAX通过"二聚体的二聚体"构成基本重复单元：两个不对称二聚体（含I型和II型构象）通过α3-α5形成的疏水沟槽与相邻BAX的BH3基序结合，形成经典"BH3-in-groove"模式。最关键的发现是α9螺旋的"粘性末端"特性——每个重复单元两侧游离的α9螺旋像分子魔术贴，允许单元间首尾相连组装成不同形态。研究团队不仅解析了16-28个BAX原聚体组成的四边形到七边形结构，还通过关键位点突变实验证实：破坏原聚体界面会显著削弱BAX促凋亡功能。

这项研究首次从原子层面阐明BAX破坏线粒体膜的分子逻辑：多形态寡聚体实质共享同一组装原理。α9螺旋的灵活连接方式使得BAX能根据微环境动态调整寡聚体规模，这种结构可塑性为开发调控凋亡的新型药物提供了精确靶标。