基于miRNA调控网络改进方法MIRROR2揭示癌症性别二态性的分子机制

本研究针对癌症性别差异机制不明的问题，开发了网络算法MIRROR2，通过整合miRNA-mRNA共表达分析，在结肠癌、肝癌和低级别胶质瘤中鉴定出性别特异性关键基因及通路（如雌激素信号通路），为性别精准医疗提供新工具。成果发表于《Computers in Biology and Medicine》。

　　

在精准医学时代，癌症治疗的性别差异日益受到关注。尽管已知男性和女性在癌症发病率、预后和治疗反应上存在显著差异，但背后的分子机制仍不明确。传统研究方法多聚焦于单一分子表达水平，难以捕捉复杂的调控网络变化。尤其值得注意的是，microRNA（miRNA）作为基因表达的关键调控因子，其性别特异性调控模式在癌症中尚未系统解析。

针对这一科学难题，罗马大学的研究团队开发了升级版算法MIRROR2（MIRna RegulatiOn-level diffeRential networks），通过整合miRNA-mRNA双层网络分析，揭示了三种癌症（结肠腺癌COAD、肝细胞癌HCC和低级别胶质瘤LGG）中性别二态性的分子机制。该研究创新性地将调控网络分析与临床特征相结合，相关成果发表在生物医学交叉领域权威期刊《Computers in Biology and Medicine》上。

研究采用TCGA和GTEx数据库的样本数据，核心技术包括：1）基于diffCorr算法构建性别特异性miRNA差异共表达网络；2）通过miRTarBase数据库进行靶基因富集分析；3）采用KEGG通路注释筛选性别相关通路；4）利用网络拓扑特征（节点强度）筛选关键基因；5）临床验证采用逻辑回归模型评估基因预测效能。

3.1 结肠腺癌研究结果
在COAD数据集中，MIRROR2发现miR-101-3p、let-7i-5p等9个核心miRNA的共表达模式存在性别差异。其靶基因显著富集于雌激素信号通路（adj p=3.4×10^-6）和Ras通路（adj p=8.8×10^-7）。性别特异性分析显示，女性患者中RAB11FIP2、AKT1等12个基因呈现高网络活性，而男性则以QKI、PTGS2等基因为主，两组仅1个基因重叠。

3.2 肝细胞癌研究发现
HCC分析鉴定出miR-23a-3p、miR-27a-3p等11个关键miRNA，其靶基因在FoxO信号通路（adj p=3.30×10^-8）中显著富集。女性特异性基因如FANCL、EZH2与男性特异性基因SPRY2、DYRK1A几乎无重叠，且男性网络61%的边显示癌组织中共表达减弱。

3.3 低级别胶质瘤特征
LGG研究发现miR-23a-3p、miR-451a等miRNA的靶基因参与脂质代谢通路（adj p=1.747×10^-11）。尽管因使用非配对对照样本导致性别特异性基因重叠较多（29个），但仍鉴定出PNPLA4、GRIA1等性别差异基因。

方法学比较优势
与传统方法对比显示：1）差异表达分析未能检出性别差异miRNA（p>0.01）；2）WGCNA无法构建有效的性别相关模块；3）靶基因的差异表达谱在性别间高度相关（COAD中rho=0.9），而MIRROR2发现的网络特征具有性别特异性。临床验证中，基于COAD输出基因构建的性别特异性生存预测模型AUC达0.68，且交叉验证证实模型性别专一性（女性模型在男性数据中AUC降至0.57）。

该研究开创性地从调控网络层面解析了癌症性别差异的分子基础，其创新价值体现在：1）开发可推广的计算框架MIRROR2，弥补现有方法在性别差异研究中的技术空白；2）发现USP8、SPRY2等既有性别特异性又与癌症进展相关的基因，为性别个性化治疗提供靶点；3）证实网络拓扑特征比单一分子表达更能反映性别差异。研究局限性在于样本量受临床数据完整性制约，未来可通过多中心队列验证提升可靠性。这项成果为理解癌症性别二态性提供了新视角，推动精准医学向性别定制化方向迈进。