非小细胞肺癌全基因组水平等位基因特异性表达研究：揭示单等位基因表达在肿瘤进展中的关键作用

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）中等位基因特异性表达（ASE）的基因组特征展开探索。研究人员通过生物信息学分析11,422个基因，发现43%的基因存在单等位基因表达（MAE），包括CDH1、TP53等关键驱动基因，揭示了MAE通过cis-调控参与肿瘤生长、转移等核心生物学过程。该研究为NSCLC个体化诊疗提供了新靶点。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。这种疾病具有显著的遗传异质性，导致治疗抵抗和转移频发。近年来，等位基因特异性表达（Allele-specific expression, ASE）——即同一基因的两个等位基因表达水平不一致的现象，被认为是连接基因型与表型的关键桥梁。在癌症中，ASE可能导致功能性单倍剂量不足，进而影响肿瘤发生发展。然而，NSCLC全基因组水平的ASE特征仍属未知领域，这限制了人们对肿瘤异质性本质的理解。

为解决这一问题，来自生物信息学系的研究团队在《Computers in Biology and Medicine》发表了一项开创性研究。他们通过整合全外显子组测序（WES）和RNA测序数据，对8例转移性NSCLC样本进行系统分析，建立了包含11,422个基因的研究队列。采用严格的生物信息学流程，重点检测了单等位基因表达（Monoallelic expression, MAE）——即仅一个等位基因表达的极端ASE现象。

关键技术包括：1）从NCBI SRA获取配对的WES和RNA-seq数据；2）基于测序深度≥10的高置信度单核苷酸变异（SNV）筛选基因；3）通过统计学方法量化ASE；4）功能注释分析MAE基因的生物学通路。

研究结果

Pre-processing
研究纳入43-65岁患者的8例转移性NSCLC样本，通过质控确保数据可靠性。

Number of SNV position identified per individual/gene after quality control
经过异质性和双等位基因过滤后，SNV数量显著减少，为后续分析提供高质量变异数据集。

Gene panel for which ASE is quantified
筛选出4935个MAE基因（占43%），平均每个样本21%基因呈现MAE。这些基因显著富集于肿瘤生长、转移、微环境维持等关键通路。

Conclusion
研究发现MAE在NSCLC中广泛存在，包括CDH1、STK11、TP53等已知驱动基因。特别值得注意的是，52个MAE基因与基因组印记相关，134个基因在样本间呈现一致性MAE模式。这些基因形成高度互作网络，提示MAE可能通过协同作用影响肿瘤进程。

讨论部分强调，该研究首次系统描绘了NSCLC的MAE图谱，证实cis-调控变异在肿瘤异质性中的重要作用。发现的MAE基因簇与既往报道的印记基因区域高度重叠，为理解表观遗传调控提供了新视角。作者特别指出，个体特异性MAE模式可能解释临床治疗反应的差异性，这为开发基于ASE的个体化治疗策略奠定了理论基础。研究还提出，MAE基因网络中的核心节点可作为新型生物标志物，用于NSCLC的早期诊断和预后评估。

这项研究的创新性在于将ASE分析从基础生物学问题延伸至临床转化领域。通过揭示MAE与NSCLC关键特征的关联，不仅完善了对肿瘤分子机制的认识，更为精准医学提供了潜在干预靶点。未来研究可进一步探索MAE的动态变化与治疗抵抗的关系，以及其在液体活检中的应用价值。