母体甲硫氨酸缺乏通过肠道菌群-代谢物轴编程子代胰腺发育与代谢稳态

推荐：本研究针对母体营养失衡如何通过代谢编程影响子代健康这一关键问题，通过hiPSC分化模型和小鼠/大鼠体内实验，揭示妊娠期短期甲硫氨酸缺乏（MD）通过改变肠道菌群（如Ruminococcus flavefaciens）和升高肌酸水平，导致子代胰腺分化异常和糖脂代谢紊乱，为发育源性代谢疾病提供了新的干预靶点。

　　

代谢性疾病如2型糖尿病和肥胖的发病率持续攀升，科学家们逐渐将目光投向"发育起源假说"——生命早期环境因素可能通过表观遗传等机制"编程"成年后的代谢健康。其中，母体孕期营养作为关键环境因素，其影响机制仍存在大量未知。甲硫氨酸（Methionine, Met）作为含硫必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的原料，更是甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的前体，在表观遗传调控和干细胞分化中发挥核心作用。然而，母体在胚胎胰腺发育关键窗口期（如小鼠E12.5-14.5）的短期甲硫氨酸缺乏（Methionine-deficiency, MD）会如何影响子代代谢编程？肠道菌群及其代谢产物是否参与这一过程？这些问题亟待解答。

为解决这些问题，东京大学的研究团队在《eBioMedicine》发表了一项综合性研究。研究人员采用多学科交叉策略：在体外利用人诱导多能干细胞（hiPSC）胰腺分化模型模拟胚胎发育；在体内通过小鼠和大鼠模型，在妊娠特定时期给予MD饮食；结合16S rDNA测序、代谢组学和转录组学分析，揭示了母体MD通过肠道菌群-肌酸代谢轴编程子代胰腺发育和代谢健康的新机制。

关键技术包括：1）hiPSC定向分化为胰腺内分泌细胞；2）妊娠小鼠精确时间窗（E12.5-14.5）的MD饮食干预；3）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）评估代谢功能；4）16S rDNA测序分析肠道菌群；5）液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测代谢物；6）微阵列和qPCR分析基因表达。

研究结果部分：

MD影响hiPSC胰腺细胞分化：在hiPSC向胰腺内分泌祖细胞（EP）分化阶段（第9-12天）施加MD，导致胰岛素阳性（INS⁺）细胞减少，但β细胞标志物MafA表达升高，同时α细胞标志物Gcg表达下降，提示MD破坏胰腺细胞命运决定。

母体MD损害雄性子代糖耐量：妊娠期仅2天MD饮食即导致成年雄性子代胰腺指数增加、空腹血糖升高和OGTT异常。胰腺组织转录组显示Hippo信号通路（调控器官大小）和β细胞分化标志物（Pdx1、MafB、Nkx6.1）表达改变。

高脂饮食（HFD）加剧MD子代代谢紊乱：MD子代在高脂饮食下表现出更严重的肥胖、脂肪堆积和肝脏脂代谢紊乱。肠道菌群分析显示MDHF组（MD+HFD）特有菌群改变，如Blautia等有益菌减少，预测功能分析显示糖脂代谢相关酶通路显著变化。

新生儿期即现代谢异常：MD母鼠所产雄性新生儿体重减轻，肝脏中SAM和精胺水平降低，而血浆肌酸升高。胰腺中Ptf1α、Ngn3等转录因子表达增加，提示代偿性分化增强。

肠道菌群-肌酸轴的关键作用：MD母鼠肠道中Ruminococcus flavefaciens丰度显著增加，与母体和子代血浆肌酸水平呈正相关。补充R. flavefaciens可重现肌酸升高和代谢紊乱表型，并上调胰腺PGC-1α和Cpt1a（脂肪酸β氧化关键基因）表达。

研究结论与意义：
这项研究首次阐明妊娠期短暂MD通过肠道菌群（R. flavefaciens）-代谢物（肌酸）轴编程子代代谢健康的新机制。即使在胰腺发育关键期的短期营养干预，也能通过改变菌群组成和代谢物水平，导致子代胰腺发育重编程和糖脂代谢紊乱，且这种影响呈现性别二态性。该发现为理解发育源性代谢疾病提供了新视角：1）强调孕期甲硫氨酸平衡的重要性；2）确立肌酸作为代谢编程的新介质；3）提出通过调控母体菌群-代谢物轴预防子代代谢疾病的潜在策略。这些发现对制定精准孕期营养指南和开发菌群靶向干预措施具有重要指导价值。