从分子机制到临床实践：儿童及青少年BCR::ABL1与ABL类急性淋巴细胞白血病的精准治疗探索

本研究系统探讨了儿童及青少年BCR::ABL1阳性（Ph+）与ABL类融合基因驱动的BCR::ABL1样（Ph-like）急性淋巴细胞白血病（ALL）的分子特征差异，揭示了ABL类融合蛋白对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性差异，提出了基于融合基因亚型的精准治疗策略，为改善这类高危白血病预后提供了重要理论依据和临床实践指导。

　　

在儿童及青少年白血病治疗领域，BCR::ABL1阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）和具有相似基因表达特征的Ph样（Ph-like）ALL一直是临床治疗的难点。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用显著改善了BCR::ABL1阳性ALL的预后，但占Ph样ALL约15%的ABL类融合基因亚型（涉及ABL1、ABL2、PDGFRB或CSF1R重排）患者的治疗仍面临挑战。这些患者对常规化疗反应不佳，长期生存率明显低于其他ALL亚型，亟需建立基于分子特征的精准治疗策略。

为破解这一临床难题，来自荷兰等国际研究机构的研究团队在《EJC Paediatric Oncology》发表了重要研究成果。该研究通过整合基因表达谱分析、全基因组测序和功能实验等方法，系统比较了BCR::ABL1阳性与ABL类ALL的分子特征差异，并评估了不同TKI对这些亚型的治疗效果。研究特别关注了PDGFRB重排ALL对伊马替尼的独特敏感性，以及ABL1/ABL2重排ALL对达沙替尼的更好反应性，为临床TKI选择提供了重要依据。

关键技术方法包括：1）对多中心儿童ALL队列进行RNA测序鉴定ABL类融合基因；2）建立患者来源异种移植（PDX）模型评估TKI敏感性；3）通过磷酸化蛋白质组学分析不同融合蛋白下游信号通路激活特征；4）开发基于基因组断裂点的微小残留病（MRD）监测方法。

研究结果方面，"生物学特征"部分揭示了ABL类融合蛋白的分子异质性：PDGFRB和CSF1R融合蛋白缺乏SH3结构域，主要通过pSTAT5而非MEK-ERK通路促进白血病发生；而ABL1和ABL2融合蛋白则能同时激活pCRKL和pSTAT5信号。"诊断方法"部分比较了荧光原位杂交（FISH）、光学基因组图谱（OGM）和RNA测序等技术的优劣，强调RNA测序能准确识别融合伴侣基因，对指导治疗至关重要。"治疗策略"部分证实：PDGFRB重排ALL对伊马替尼敏感（IC₅₀ 0.5-5 nM），而ABL1/ABL2重排对达沙替尼更敏感（IC₅₀ 0.1-1 nM）。临床数据表明，早期添加TKI可使ABL类ALL的4年无事件生存率（EFS）从35%提升至62.9%。

在"耐药机制"部分，研究发现儿童ABL类ALL较少出现T315I等激酶域突变，但发现存在类似CML的多系造血祖细胞持续携带融合基因的现象。针对这一发现，研究建议对治疗反应不佳的患者进行激酶域突变检测，并考虑换用普纳替尼等新一代TKI。

讨论部分强调了三项重要临床转化价值：首先，建立基于融合基因亚型的TKI选择算法，如PDGFRB重排首选伊马替尼，ABL1/ABL2重排选择达沙替尼。其次，提出将blinatumomab等免疫治疗纳入ABL类ALL的一线治疗方案，通过协同作用提升疗效。最后，开发了针对基因组断裂点的MRD监测技术，能更早发现治疗失败风险。

该研究的创新性在于首次系统阐明了ABL类ALL各亚型的分子特征与TKI敏感性关系，打破了"一刀切"使用达沙替尼的传统观念。研究结果直接影响了国际临床试验设计，如EsPhALL2022/AALL2131研究开始根据融合基因类型差异化使用TKI。随着更多临床数据的积累，这项研究有望推动ABL类ALL进入真正的精准治疗时代，为改善这类高危白血病患儿的预后带来新希望。