半夏泻心汤协同逆转结直肠癌5-FU耐药性的多靶点机制及自噬调控研究

本研究针对结直肠癌(CRC)患者对5-FU化疗耐药的关键临床问题，通过系统探究传统方剂半夏泻心汤(BXD)与5-FU的协同作用机制，首次揭示BXD通过抑制HMGB1信号通路、下调P-gp表达及调控自噬相关蛋白LC3/beclin-1等途径，显著增强SW620/5-FU耐药细胞对化疗的敏感性。该研究为中药复方逆转肿瘤耐药提供了分子层面的科学依据，发表于《Fitoterapia》。

　　

在结直肠癌治疗领域，5-氟尿嘧啶(5-FU)作为基础化疗药物长期面临耐药性挑战，肿瘤细胞通过过度表达P-糖蛋白(P-gp)等外排泵蛋白和激活保护性自噬途径逃逸药物杀伤。传统中药复方半夏泻心汤(Banxia Xiexin Decoction, BXD)在胃肠疾病治疗中历史悠久，但其抗肿瘤机制尤其是逆转耐药的作用尚未阐明。

为破解这一难题，研究人员通过体外和体内实验系统评估了BXD对SW620/5-FU耐药细胞的作用。采用CCK-8法和克隆形成实验检测细胞增殖，流式细胞术分析细胞周期和凋亡，免疫荧光标记HMGB1和LC3蛋白，Western blot检测自噬及凋亡相关蛋白表达，并建立异种移植小鼠模型验证体内效果。

Abstract
研究证实BXD能显著增强5-FU对耐药细胞的杀伤效果，其机制涉及多靶点调控：通过降低P-gp表达减少药物外排，同时抑制HMGB1介导的自噬通路，使自噬标志物LC3-II和beclin-1表达下降。

Materials and methods
实验采用SW620/5-FU耐药细胞系，通过组合给药发现BXD+5-FU组较单药组显著抑制细胞增殖（克隆形成率降低42%），并诱导G₂/M期阻滞（比例增至38.7%）。

Results
关键发现包括：①联合治疗使凋亡率提升至27.3%；②免疫荧光显示HMGB1核转位减少，自噬体标志LC3斑点减弱；③Western blot证实P-gp表达量降低61%；④小鼠模型中肿瘤体积缩小58%，且未见明显毒性。

Conclusion
该研究首次阐明BXD通过"抑制HMGB1-自噬轴"和"下调P-gp"双重机制逆转5-FU耐药，为中药复方联合化疗提供了理论支撑。其创新性在于发现BXD能同时靶向肿瘤细胞死亡途径（凋亡）和生存途径（自噬），这种多靶点协同作用模式为开发新型耐药逆转剂开辟了新思路。研究结果支持BXD作为5-FU增敏剂的临床转化潜力，对推进中西医结合肿瘤治疗具有重要价值。