慢性间歇性缺氧通过SPP1介导的巨噬细胞炎症极化加剧非酒精性脂肪肝病进展

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关的慢性间歇性缺氧（CIH）如何加剧非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的机制尚不明确。上海交通大学医学院团队通过构建NAFLD小鼠模型结合CIH暴露，发现CIH通过上调分泌性磷酸化蛋白1（SPP1）驱动肝脏巨噬细胞M1极化，加重肝损伤和纤维化。该研究揭示了SPP1作为CIH-NAFLD关联的关键分子靶点，为干预OSA相关肝病提供了新思路。

　　

研究背景与意义
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）作为全球近10亿人罹患的睡眠障碍，其标志性病理特征慢性间歇性缺氧（CIH）与代谢紊乱密切相关。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）作为代谢综合征的肝脏表现，全球患病率高达29%-32%，但OSA加速NAFLD进展的具体机制仍是未解之谜。肝脏巨噬细胞在NAFLD发病中的核心作用已被广泛认知，然而CIH如何调控巨噬细胞表型转变进而加剧肝损伤，成为亟待回答的科学问题。

上海交通大学医学院研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示分泌性磷酸化蛋白1（SPP1）是连接CIH与NAFLD恶化的关键分子桥梁。通过构建高脂饮食（HFD）和蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的NAFLD小鼠模型，结合CIH暴露实验，研究者发现缺氧应激通过上调SPP1表达，驱动巨噬细胞向促炎性M1表型极化，最终导致肝细胞损伤和纤维化加剧。这一发现不仅阐明了OSA患者NAFLD高发的病理基础，更为开发靶向SPP1的干预策略提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用两种NAFLD小鼠模型（HFD和MCD饮食诱导），通过计算机控制的间歇性缺氧舱模拟OSA相关的CIH条件（30次/小时，氧浓度循环于5%-20%）。利用骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）体外实验验证CIH对巨噬细胞极化的影响，结合转录组学分析筛选关键分子。通过免疫组化、qPCR和Western blot检测肝组织炎症和纤维化标志物，采用siRNA敲降技术验证SPP1的功能。

研究结果

CIH加剧HFD诱导的NAFLD模型肝损伤
与常氧（RA）对照组相比，CIH暴露4周和8周的HFD喂养小鼠出现显著肝指数升高（反映肝肿大），血清AST/ALT水平增加2-3倍，肝脏甘油三酯含量上升40%。组织学分析显示CIH组肝细胞脂肪变性、气球样变和炎症浸润评分均显著恶化。

CIH促进肝脏巨噬细胞M1极化
流式细胞术检测发现CIH组F4/80⁺CD11b⁺巨噬细胞数量增加1.8倍，其中M1型（iNOS⁺）占比从25%升至60%，而M2型（CD206⁺）比例下降。体外实验中，CIH处理的BMDMs分泌IL-6和TNF-α水平升高3倍，共培养后诱导肝细胞凋亡率增加50%。

SPP1是CIH调控巨噬细胞极化的核心介质
转录组分析显示CIH组巨噬细胞中Spp1 mRNA表达上调5.7倍，免疫荧光证实肝组织SPP1蛋白主要定位于Kupffer细胞。功能实验表明，SPP1敲降使CIH诱导的M1标志物表达降低70%，并显著减轻共培养肝细胞的脂质沉积和凋亡。

讨论与意义
该研究首次建立CIH-SPP1-巨噬细胞极化轴在NAFLD进展中的因果关系，突破性地解释了OSA患者肝病加重的免疫学机制。临床转化方面，血清SPP1水平可能成为OSA相关NAFLD的无创诊断标志物，而靶向SPP1的小分子抑制剂或基因疗法有望成为新型干预策略。从公共卫生视角，研究为OSA与代谢性疾病共病管理提供了精准医学依据，提示对OSA患者应加强肝脏功能监测。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语首次出现均标注英文缩写；作者单位按要求处理；技术方法部分未涉及具体试剂和质粒构建细节）