TIGAR通过激活自噬-Nrf2-ROS轴促进成骨分化并缓解糖皮质激素诱导的骨质疏松症

推荐：糖皮质激素诱导的骨质疏松症(GIOP)是临床亟待解决的难题。本研究通过体内外实验证实，TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)通过上调自噬-核因子E2相关因子(Nrf2)-活性氧(ROS)通路，显著改善成骨分化障碍并缓解GIOP。该发现为GIOP治疗提供了新靶点，具有重要转化价值。

　　

糖皮质激素作为临床常用药物，长期使用却会导致严重的骨质疏松并发症。糖皮质激素诱导的骨质疏松症(GIOP)已成为全球公共卫生问题，不仅显著降低患者生活质量，还造成沉重的社会经济负担。目前临床使用的抗骨质疏松药物存在明显局限性：双膦酸盐类药物长期使用会增加颌骨坏死风险，而促骨形成药物特立帕肽对高钙血症等患者禁用。更棘手的是，GIOP的核心机制——氧化应激导致的成骨细胞功能障碍尚未完全阐明。针对这一临床痛点，第四军医大学的研究团队创新性地探索了TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)在GIOP中的作用机制，相关成果发表在《Genes》上。

研究采用TIGAR过表达质粒和siRNA转染等分子生物学技术，结合TIGAR转基因小鼠模型，通过微CT、组织形态计量学和流式细胞术等方法系统评估了TIGAR对骨代谢的影响。体外实验使用骨髓间充质干细胞(BMSCs)构建成骨分化模型，通过ALP染色、茜素红染色和qRT-PCR等技术分析成骨分化标志物。

研究首先发现地塞米松(Dex)处理显著降低骨组织中TIGAR表达，同时伴随骨微结构破坏和骨形成标志物PINP下降。体外实验证实，Dex以浓度依赖性方式抑制BMSCs的成骨分化能力，表现为Runx2、Sp7等成骨相关基因表达下调，ALP活性和钙结节形成减少。

通过基因操作技术，研究人员发现TIGAR过表达可逆转Dex诱导的成骨分化障碍，而TIGAR敲低则加重这一损伤。在TIGAR转基因小鼠中，Dex诱导的骨量减少和骨微结构破坏得到显著改善。机制研究表明，TIGAR通过提高NADPH/NADP⁺比值和GSH含量，降低ROS水平，从而减轻氧化应激和细胞凋亡。

深入探索发现，TIGAR通过诱导自噬降解Keap1，促进Nrf2核转位，激活抗氧化酶(SOD1、GPx1、CAT)表达。当使用自噬抑制剂氯喹(CQ)或Nrf2抑制剂ML385处理时，TIGAR的抗氧化和成骨保护作用被显著抑制。

这项研究首次阐明TIGAR通过"自噬-Nrf2-ROS"轴缓解GIOP的新机制。从临床转化角度看，该发现为开发靶向TIGAR的GIOP治疗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，TIGAR在多种组织中具有抗氧化保护作用，但其在骨代谢中的功能此前尚未被揭示。研究不仅拓展了对TIGAR生物学功能的认识，也为理解GIOP的分子机制提供了新视角。

讨论部分指出，虽然TIGAR在肿瘤等领域的研究已取得进展，但其在骨代谢中的动态变化规律仍需深入探索。未来研究可关注TIGAR表达调控的具体机制，以及开发特异性TIGAR激动剂的可能性。这项工作的创新性在于首次将TIGAR-自噬-Nrf2轴与GIOP联系起来，为这一难治性骨疾病的治疗开辟了新思路。