基于UNCseqTM靶向测序揭示子宫内膜癌种族差异的基因组学特征与临床预后关联

本研究通过UNCseqTM靶向测序分析200例子宫内膜癌（EC）患者肿瘤组织，首次系统比较了黑人与白人患者在组织学亚型（子宫内膜样/浆液性）、TCGA分子分型（POLE/MSI/TP53突变等）及关键基因突变（TP53/ARID1A/PTEN）的差异，发现黑人患者更易携带TP53突变型肿瘤且预后更差，为解释EC种族生存差异提供了分子层面证据，对精准治疗策略开发具有重要指导意义。

　　

子宫内膜癌（Endometrial Cancer, EC）是美国女性第四大常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈现持续上升趋势，尤其值得注意的是黑人与白人患者间的生存差距日益扩大——黑人患者的年死亡率几乎是白人的两倍。这种差异背后潜藏着复杂的生物学和社会因素：黑人患者更易罹患侵袭性强的浆液性亚型（serous），且诊断时分期更晚；但即便在相同分期和组织学类型下，黑人患者的预后仍显著更差。传统观点认为医疗资源获取不平等是主要原因，然而近年研究发现，基因组层面的差异可能才是更深层次的驱动因素。

为揭示这一谜题，美国北卡罗来纳大学（University of North Carolina）的研究团队利用其自主研发的UNCseq^TM靶向DNA测序技术，对200例子宫内膜样和浆液性EC肿瘤样本（黑人31例，白人169例）进行深度分析。研究创新性地将TCGA分子分型（POLE超突变型/MSI高突变型/TP53野生型/TP53突变型）与种族因素交叉比对，同时追踪关键基因突变谱差异，最终发现黑人患者中TP53突变率显著更高（45.2% vs 18.9%），而白人患者更易携带ARID1A（65.1% vs 35.5%）和PTEN（79.3% vs 48.4%）突变。这些发现为解释EC种族差异提供了分子层面的直接证据，论文发表于《Gynecologic Oncology Reports》。

关键技术方法包括：1）基于UNCseq^TM panel（含666-775个癌症相关基因）的靶向测序；2）采用改良TCGA分类法将肿瘤分为POLE/MSI-H/TP53野生型/TP53突变型四类；3）使用Strelka2等算法进行体细胞变异检测；4）通过Kaplan-Meier曲线分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果揭示多项重要发现：

1. 种族间的临床病理特征差异
   黑人患者具有更高BMI（42.0 vs 34.2）、更多浆液性肿瘤（48.4% vs 12.4%）和晚期病例（35.5% III期 vs 16.0%）。值得注意的是，25%的浆液性肿瘤被归类为非TP53突变亚型（POLE/MSI/TP53野生型），这类患者预后相对较好，而黑人患者中此类"温和型"浆液性肿瘤比例显著低于白人（13.3% vs 33.3%）。

2. 分子分型与生存结局关联
   TP53突变型肿瘤在所有患者中预后最差（PFS p=0.0002）。特别引人关注的是，虽然POLE突变型通常被认为预后良好，但本研究中2例同时携带POLE和TP53突变的浆液性肿瘤表现异常侵袭性，提示复合分子特征可能需要特殊治疗策略。

3. 关键基因突变谱的种族差异
   除TP53突变率差异外，白人浆液性癌患者PIK3CA突变呈现更高趋势（57.1% vs 33.3%）。鉴于PIK3CA在部分癌症中具有"双面"预后价值（在HER2阳性乳腺癌中保护性，在HER2阴性中有害），这一发现为探索靶向治疗响应差异提供了新线索。

讨论部分指出，本研究首次系统描绘了EC中种族特异的基因组景观：黑人患者不仅更易发生TP53突变（对应TCGA中的CNH亚型），还较少携带可能改善预后的ARID1A/PTEN突变。这种"双重打击"效应——既增加高危亚型比例，又减少保护性突变——可能是生存差异的核心驱动力。

研究局限性在于样本量较小（尤其黑人组仅31例），且未纳入社会经济因素分析。为此团队已启动"卡罗莱纳子宫内膜癌研究（CECS）"，计划整合基因组数据与社会决定因素。临床转化方面，作者强调未来基于分子分型的个体化治疗试验（如PORTEC-4a）必须关注种族差异，避免"一刀切"方案加剧健康不平等。这项研究为理解EC种族差异提供了分子生物学基础，也为开发更公平的精准医疗策略指明了方向。