二甲双胍对糖尿病大鼠肝组织中SESTRIN2、Nrf2及TUG1基因表达的调控作用及其抗氧化机制研究

【编辑推荐】本研究针对糖尿病（DM）氧化应激（OS）关键通路，探讨二甲双胍（MET）通过调控SESTRIN2/Nrf2/TUG1基因表达改善肝组织损伤的机制。结果显示MET显著上调Nrf2（p=0.0164），降低TUG1表达趋势，并改善胰岛素抵抗指数及血脂谱，为MET的肝保护作用提供新靶点。

　　

糖尿病（DM）作为全球性健康危机，其并发症发展与氧化应激（Oxidative Stress, OS）密切相关。肝脏作为代谢中枢，在糖尿病进程中常遭受OS导致的胰岛素信号紊乱和细胞损伤。尽管经典降糖药二甲双胍（Metformin, MET）的抗氧化作用已被证实，但其通过何种分子机制调控肝脏保护性基因网络仍待阐明。近期，来自扎黑丹医科大学的研究团队在《Human Gene》发表研究，首次揭示MET通过激活核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）与应激响应蛋白SESTRIN2的协同作用，同时抑制长链非编码RNA TUG1的表达趋势，为理解MET的肝保护机制提供了新视角。

研究采用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型，通过RT-PCR技术检测肝组织基因表达，结合血脂谱和胰岛素抵抗指数分析。实验设计包含对照组（C）、MET干预对照组（C+M）、糖尿病组（D）及MET治疗糖尿病组（D+M），剂量为400 mg/kg/day，持续8周干预。

结果部分显示：

1. Nrf2表达显著激活：D+M组Nrf2表达较D组提升达1.8倍（p=0.0164），且显著高于对照组（p=0.0299），证实MET通过Nrf2通路增强抗氧化防御。
2. SESTRIN2的协同效应：虽然D组SESTRIN2表达降低未达统计学差异，但D+M组呈现1.5倍上调趋势，支持其与Nrf2的正反馈调节假说。
3. TUG1的潜在调控：糖尿病状态下TUG1表达激增3倍，MET干预后降至1.36±0.43，虽无统计学意义，但提示MET可能通过lncRNA调控网络影响糖代谢。
4. 代谢指标改善：D+M组空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高，胰岛素敏感性指数改善28%。

讨论与结论指出，MET通过双重机制发挥肝保护作用：一方面直接激活Nrf2-ARE（抗氧化反应元件）通路，促进下游抗氧化酶表达；另一方面可能通过AMPK（AMP活化蛋白激酶）依赖途径增强SESTRIN2的应激保护功能。尽管对TUG1的调控未达显著水平，但其与Nrf2的潜在相互作用为糖尿病并发症治疗提供了新思路。该研究不仅深化了对MET多靶点作用机制的认识，更为开发基于Nrf2-SESTRIN2轴的新型抗糖尿病策略奠定理论基础。值得注意的是，研究者特别强调实验采用的全部数据均为自主产生，排除了论文工厂介入的可能性，保障了结果的可靠性。