基于同源重组缺陷相关多基因组变异构建卵巢癌PARP抑制剂疗效预测模型的研究

为解决临床缺乏精准预测卵巢癌患者对PARP抑制剂(PARPi)疗效方法的问题，中山大学肿瘤防治中心团队开展了一项基于中国人群的多组学研究。通过LASSO回归分析构建了整合indel负荷、MUC12/BRCA突变和PER1拷贝数变异的新型预后模型，其预测性能显著优于现有OncoWES-HRD评分系统（AUC提升，p<0.05），为PARPi精准治疗提供了新工具。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中预后最差的癌种，其治疗面临重大挑战。尽管PARP抑制剂(PARPi)为同源重组缺陷(HRD)患者带来了希望，但现有HRD检测方法存在两大痛点：一是国际通用阈值在中国人群中的适用性存疑，二是约30%HRD阴性患者仍对PARPi有应答。这种预测盲区导致大量潜在获益患者被遗漏，也造成医疗资源的浪费。更棘手的是，中国卵巢癌患者HRD阳性率显著高于国际数据（69% vs 50%），但缺乏针对中国人群的本土化预测体系。

中山大学肿瘤防治中心联合北京大学肿瘤医院等机构的研究团队，决心破解这一临床困境。他们收集了221例中国卵巢癌患者的肿瘤样本，其中99例接受PARPi治疗的高级别浆液性癌患者构成核心队列。研究采用OncoWES-HRD检测技术（阈值设定为39），通过全外显子测序绘制了HRD阳性与阴性组的基因突变图谱。令人振奋的是，团队不仅发现ANKHD1和MUC16等基因突变与HRD状态显著相关，更首次揭示克隆性突变、高indel负荷等28个特征性指标可预测PARPi疗效。

关键技术方法包括：1) 回顾性纳入221例中国卵巢癌患者队列（含99例PARPi治疗者）；2) 采用OncoWES-HRD检测和53M全外显子捕获测序；3) 运用MuTect和GATK进行突变及拷贝数变异分析；4) 通过LASSO回归构建四因素预后模型（训练集与验证集6:4比例）。

患者特征
研究纳入的高级别浆液性癌（174例）、子宫内膜样癌（40例）和透明细胞癌（7例）患者中，64例接受一线PARPi维持治疗，35例接受二线治疗。值得注意的是，HRD阳性组（144例）的BRCA突变率达53%，显著高于阴性组（77例）。

突变图谱
HRD阳性组展现出独特的分子特征：ANKHD1（癌症发展相关）和MUC16（促进卵巢癌转移）突变频率分别较阴性组高2.3倍和1.8倍（p<0.0001）。在DNA损伤修复(DDR)通路基因中，TP53突变率在HRD阳性组达89%，显著高于阴性组的62%。

拷贝数变异景观
HRD阳性组呈现特征性基因组不稳定性，BRCA1、RAD51D等基因的杂合性缺失(LOH)频率显著升高（p<0.001），而RECQL4等基因则表现为扩增优势。这些变异模式为HRD检测提供了新的分子标记。

关键生物标志物
研究突破性地发现四个预测指标：

1. 克隆性突变组HRD评分较亚克隆组高58分（p<0.0001）
2. BRCA突变组无进展生存期(PFS)延长9.3个月（p=0.003）
3. 高indel负荷组（>3.2/Mb）PFS延长7.1个月
4. 高LOH组肿瘤新抗原负荷增加2.4倍

风险评分模型
基于LASSO回归构建的模型整合了indel负荷、MUC12突变、BRCA突变和PER1拷贝数变异四个维度。在预测0.5-1.5年PFS时，其AUC值达0.81-0.87，显著优于传统OncoWES-HRD评分（ΔAUC=0.12-0.15）。高风险组患者的PFS较对照组缩短达14.2个月（HR=3.4, 95%CI 1.8-6.3）。

这项研究实现了三大突破：首先，首次建立中国人群特异的HRD评估阈值（39分），较国际标准更符合本土流行病学特征；其次，发现MUC12等新型预测标志物，拓展了PARPi疗效预测维度；最重要的是，创建的多参数模型将预测准确率提升21%，使更多潜在获益患者能被识别。

尽管仍需大样本验证，该研究已为卵巢癌精准治疗提供了里程碑式工具。其创新性体现在：1) 首次系统描绘中国卵巢癌HRD分子图谱；2) 突破现有BRCA/HRD二元判断框架；3) 实现治疗获益人群的量化分层。正如作者指出，这一模型有望改写临床实践指南，推动PARPi治疗从"粗放筛选"迈向"精准预测"的新纪元。未来研究将聚焦模型在初治患者中的验证，以及PER1等新靶点的机制探索。