靶向TROP2的抗体偶联药物sacituzumab govitecan在低级别浆液性卵巢癌患者来源异种移植模型中的临床前活性研究

为解决低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)化疗耐药和靶向治疗缺乏的临床难题，耶鲁大学团队首次证实TROP2在LGSOC中高表达(81%样本中/强阳性)，并通过患者来源异种移植(PDX)模型验证了抗体偶联药物(ADC)sacituzumab govitecan的显著抗肿瘤效果(p<0.0001)，为这类罕见卵巢癌亚型提供了突破性治疗策略。

　　

低级别浆液性卵巢癌(Low grade serous ovarian cancer, LGSOC)是上皮性卵巢癌中一个特殊亚型，仅占全部病例的2-5%。这种癌症就像一位"慢性子杀手"——生长缓慢却极其顽固，对传统化疗药物表现出惊人的抵抗力。尽管患者确诊时往往比高级别浆液性癌患者年轻，5年生存率可达75%，但约70%的患者最终会面临复发困境。当前标准治疗方案包括肿瘤减灭术、卡铂/紫杉醇化疗，以及芳香化酶抑制剂(如letrozole)或MEK抑制剂(如trametinib)等靶向药物。然而，当这些治疗手段相继失效时，医生和患者往往陷入"无计可施"的困境。

正是在这样的临床背景下，耶鲁大学的研究团队将目光投向了TROP2(Trophoblast cell-surface antigen 2)这个新兴生物标志物。既往研究表明，TROP2在多种妇科恶性肿瘤中高表达，但在LGSOC中的表达特征尚属未知。更引人注目的是，靶向TROP2的抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate, ADC)sacituzumab govitecan已在三阴性乳腺癌中获得FDA批准，其在妇科肿瘤中的应用前景令人期待。这项发表在《International Journal of Gynecological Cancer》的研究，首次系统评估了TROP2在LGSOC中的表达谱，并创新性地在耐药性PDX模型中验证了sacituzumab govitecan的治疗潜力。

研究团队采用了三个关键技术方法：首先通过免疫组化(IHC)检测26例LGSOC患者的TROP2表达；其次建立对化疗、芳香化酶抑制剂和MEK抑制剂均耐药的LGSOC PDX模型；最后在该模型中评估sacituzumab govitecan的体内抗肿瘤效果，以生理盐水作为对照。

【TROP2表达特征】
研究团队检测的26例LGSOC样本中，所有病例(100%)均显示TROP2表达，其中81%(21/26)呈现中度至强阳性。这一发现填补了LGSOC分子特征的重要空白，为ADC靶向治疗提供了理论依据。

【PDX模型疗效验证】
在耐药性PDX模型中，sacituzumab govitecan展现出惊人的治疗效果：与对照组相比，治疗组肿瘤生长被显著抑制(p<0.0001)。更令人振奋的是，对照组小鼠中位生存期仅25天，而治疗组小鼠在实验结束时(第50天)仍未达到中位生存期，生存曲线呈现明显分离。

【研究意义】
这项研究具有三重突破性价值：首次证实TROP2是LGSOC的普遍表达标志物；首次在临床前模型中验证sacituzumab govitecan对多重耐药LGSOC的显著疗效；为这类缺乏有效治疗方案的罕见癌症开辟了精准医疗新路径。尤其值得注意的是，研究所用的PDX模型源自对化疗、内分泌治疗和靶向治疗均无效的患者，这种"难治性"特征使研究结果更具临床转化价值。

在讨论部分，作者Alessandro D. Santin等强调，虽然MEK抑制剂trametinib已被证明可延长LGSOC患者的无进展生存期，但获得性耐药问题始终难以克服。而ADC药物通过"精准制导"方式将细胞毒性载荷SN-38(伊立替康活性代谢物)递送至肿瘤细胞，可能绕过传统耐药机制。研究团队特别指出，sacituzumab govitecan的独特优势在于其可裂解连接子设计，不仅能杀死TROP2阳性肿瘤细胞，还能通过"旁观者效应"杀伤邻近肿瘤细胞，这对肿瘤异质性明显的LGSOC尤为重要。

这项研究也存在一定局限性，如样本量较小、缺乏不同剂量组的比较等。但毫无疑问，它为LGSOC治疗领域注入了新希望。正如作者所言，基于这些鼓舞人心的临床前数据，开展sacituzumab govitecan治疗LGSOC的临床试验已具备充分科学依据。未来研究可进一步探索TROP2表达水平与治疗效果的相关性，以及与其他靶向药物的联合治疗策略。对于长期面临治疗选择匮乏的LGSOC患者群体来说，这项研究可能标志着精准医疗新时代的来临。