靶向Fyn激酶的洛哌丁胺改善链脲佐菌素诱导小鼠阿尔茨海默病认知障碍：实验与计算机模拟分析

为解决阿尔茨海默病(AD)现有疗法疗效有限的问题，研究人员通过分子对接筛选FDA批准药物，发现洛哌丁胺可靶向Fyn激酶。实验证实其通过下调Fyn表达、上调Nep/Ide增强Aβ42清除，显著改善STZ模型小鼠认知功能，减少tau磷酸化和神经元损伤，为AD治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为一种进行性神经退行性疾病，是全球老年痴呆的主要病因。当前治疗药物效果欠佳，而Fyn激酶因其与AD标志物Aβ和tau蛋白的独特相互作用成为潜在靶点。研究团队通过计算机模拟筛选FDA已批准药物，意外发现抗腹泻药洛哌丁胺与Fyn激酶具有高亲和力。

在链脲佐菌素(STZ)诱导的AD小鼠模型中，洛哌丁胺治疗组(2.5/5/10 mg/kg)表现出显著认知改善：新物体识别(NOR)测试识别指数提升，水迷宫(MWM)实验逃逸潜伏期缩短，高架十字迷宫(EPM)显示焦虑行为减少。组织学分析揭示其机制：Congo red染色显示淀粉样斑块减少，尼氏染色显示神经元存活率提高，免疫组化检测到皮层、齿状回和CA1区磷酸化tau蛋白免疫反应性降低。

分子层面研究发现，洛哌丁胺通过上调胰岛素降解酶(Ide)和脑啡肽酶(Nep)表达促进Aβ₄₂清除（ELISA检测降低42%），同时qPCR显示Fyn基因表达下调35%。值得注意的是，突触相关基因Dlg4(PSD-95)和神经营养因子Bdnf表达恢复，星形胶质细胞标志物Gfap表达正常化，提示其具有多靶点神经保护作用。这些发现为老药新用治疗AD提供了实验依据，尤其揭示了靶向Fyn激酶调控Aβ/tau通路的治疗潜力。