APOE基因型调控星形胶质细胞多不饱和中性脂质储存与铁死亡易感性的机制研究

为解决阿尔茨海默病(AD)中APOE4等位基因导致的脂质代谢紊乱与铁死亡(ferroptosis)关联问题，研究人员通过基因编辑星形胶质细胞模型，发现APOE4及APOE敲除细胞在溶酶体异常蓄积胆固醇和多不饱和脂滴，显著增加铁死亡敏感性。甲基-β-环糊精促进胆固醇外排可有效保护APOE4细胞，为AD治疗提供新靶点。

　　

星形胶质细胞在脑内胆固醇和脂质代谢调控中扮演关键角色。最新研究表明，脂代谢异常与脂质过氧化物介导的铁死亡(ferroptosis)参与晚发型阿尔茨海默病(AD)的病理过程。携带AD风险基因APOE⁴的星形胶质细胞会异常积累胆固醇及富含多不饱和键的中性脂质（易发生过氧化），但其与铁死亡的直接关联尚未阐明。

研究发现，APOE⁴和APOE敲除的星形胶质细胞会在溶酶体内堆积胆固醇和多不饱和脂滴，显著增强铁死亡敏感性。有趣的是，虽然APOE²细胞同样富含多不饱和脂质，却表现出更强的抗氧化能力。药物调控中性脂质仅轻微影响铁死亡，而通过阻断自噬或使用甲基-β-环糊精（methyl-β-cyclodextrin）促进胆固醇外排，则能显著保护APOE⁴细胞免于脂质过氧化损伤。在人类化APOE⁴小鼠模型中，降低脑部脂质过氧化会特异性影响胆固醇酯储存。这些发现为纠正APOE⁴介导的脂质运输缺陷提供了新思路。