新型ADAM17选择性抑制剂FLF-15的发现及其抑制肝细胞癌转移的机制研究

为解决肝细胞癌（HCC）高转移性导致的预后不良问题，研究人员开展了一项针对ADAM17靶点的创新研究。通过发现新型抑制剂FLF-15（IC50=10.43 nM），揭示了其通过抑制IL-6R脱落、阻断IL-6反式信号通路（trans-signaling）并下调经典信号通路（classic-signaling），进而抑制JAK2/STAT3、ERK1/2和AKT通路激活的分子机制。该研究为HCC靶向治疗提供了潜在候选药物。

　　

肝细胞癌（HCC）的致命威胁主要源于其高度转移特性。近期研究聚焦于一种关键金属蛋白酶——解整合素金属蛋白酶17（ADAM17），该分子通过调控肿瘤增殖、存活和转移过程成为抗癌治疗新靶点。

科研团队成功鉴定出新型ADAM17选择性抑制剂FLF-15，其半数抑制浓度（IC₅₀）达到10.43 nM级。深入机制研究表明，FLF-15通过减少白细胞介素-6受体（IL-6R）的脱落，双重调控IL-6信号系统：既阻断反式信号传导（trans-signaling），又降低IL-6水平从而抑制经典信号通路（classic-signaling）。值得注意的是，研究发现IL-6两种信号模式在HCC中产生既重叠又差异的生物学效应——JAK2/STAT3和ERK1/2通路可被两种信号激活，而AKT通路仅响应反式信号传导，这一发现为FLF-15抑制转移的独特机制提供了关键解释。

体内外实验证实，FLF-15能显著抑制HCC细胞的迁移侵袭能力。该研究不仅揭示了ADAM17-IL-6信号轴在HCC转移中的精细调控网络，更为开发新型靶向治疗药物奠定了理论基础，展现出重要的临床转化前景。