基于PBPK模型系统解析肥胖程度与药物特性对肾清除率（通过肾小球滤过和主动管状分泌途径）的影响机制

本研究通过生理药代动力学（PBPK）建模，系统量化了肥胖对肾清除率（CLr）中肾小球滤过（CLGF）和主动管状分泌（CLATS）的影响。研究人员模拟11,520种假设药物的清除特征，发现BMI>30 kg/m2时，传统按体重0.75次方或固定剂量调整策略均不具普适性，需结合药物蛋白结合率（fu）和转运体活性（rTA）个体化给药。该研究为肥胖患者精准用药提供了理论框架。

　　

在全球肥胖率持续攀升的背景下，药物在肥胖人群中的代谢规律成为临床用药的盲区。尤其对于经肾脏清除的药物，肥胖既可能通过增加肾小球滤过率（GFR）提升清除效率，又可能因未知的转运体活性变化产生相反作用。这种矛盾现象导致临床剂量调整陷入两难——按传统体重0.75次方（AS_0.75）缩放可能过量，而固定剂量又可能不足。更棘手的是，现有研究多聚焦单一药物，缺乏对药物特性（如蛋白结合率、转运体亲和力）与肥胖程度交互作用的系统评估。

为破解这一难题，来自荷兰莱顿大学、法国赛诺菲研发中心等机构的研究团队Tan Zhang、Elisa A.M. Calvier等创新性地采用生理药代动力学（PBPK）建模方法，通过模拟11,520种假设药物的清除特征，首次全面揭示了肥胖对肾清除率双通路（肾小球滤过和主动管状分泌）的影响规律。这项发表在《Pharmaceutical Research》的研究发现，当BMI超过30 kg/m²时，药物特性将成为决定剂量调整策略的关键因素，传统经验性缩放方法可能带来高达±100%的预测偏差。

研究团队构建了包含六种BMI等级（20-60 kg/m²）的虚拟人群模型，整合肥胖相关的生理参数变化（如肾血流量、肾脏重量、血浆蛋白浓度）。通过多参数敏感性分析，系统考察了未结合药物分数（f_u）、血浆分配系数（K_p）、内在分泌清除率（CL_{int_ATS}）等关键药物特性，并创新性引入转运体活性相对变化（rTA 20-250%）的假设场景。采用基于血流限速的PBPK方程量化CL_GF和CL_ATS贡献度，评估了两种常用剂量调整策略（AS_0.75和固定剂量）的预测准确性。

肥胖相关肾清除率变化机制
研究发现肥胖对CL_GF和CL_ATS的影响呈现显著差异：对于结合人血清白蛋白（HSA）的药物，随着BMI增加，f_u上升与GFR升高协同促进CL_GF增长；而结合α₁-酸性糖蛋白（AAG）的药物，f_u下降抵消了GFR增加效应，导致CL_GF保持稳定。CL_ATS变化更为复杂，除受f_u和肾脏重量影响外，还显著依赖rTA变化方向——当rTA>100%时，肥胖患者CL_ATS可超过正常体重者2.5倍；而rTA=50%时，即使BMI达60 kg/m²，CL_ATS仍可能低于基线水平。

剂量调整策略的准确性边界
在BMI<30 kg/m²且rTA不变时，两种缩放策略误差均<30%。但BMI≥30 kg/m²后：AS_0.75仅适用于CL_{int_ATS}≤50 μL/min/mg且rTA≤150%（HSA结合药）或≤250%（AAG结合药）的场景；固定剂量则适用于AAG结合药（任何rTA）或f_u≥50%且CL_{int_ATS}=500 μL/min/mg的高分泌药物。研究特别指出，当rTA降至50%时，准确缩放需负指数（-6.26至0），这是传统方法无法实现的。

临床转化价值
该研究首次建立了肥胖程度-药物特性-清除通路的定量关系框架，为个体化给药提供决策路径：①对BMI<30 kg/m²患者可安全采用常规缩放；②对BMI≥30 kg/m²者需先明确药物结合蛋白类型、f_u和CL_{int_ATS}；③当怀疑转运体活性改变（如糖尿病肾病）时，必须采用PBPK建模预测。这些发现解释了为何临床中达托霉素（高AAG结合）在肥胖人群无需调整剂量，而万古霉素（低蛋白结合）需增加用量的矛盾现象。

这项研究突破了传统经验性剂量调整的局限，将肥胖患者的用药精准性提升到机制驱动的新高度。未来随着特定转运体（如OAT3、OCT2）在肥胖人群中活性变化数据的积累，该模型可进一步优化为临床决策工具，最终实现"量体裁药"的个体化治疗目标。