风险比(HR)的误导性解析：临床实践中的三大关键问题与生存分析替代方案

本文深入探讨了风险比(HR)作为临床研究效应指标的局限性。作者Elise Dumas和Mats J. Stensrud通过乳腺癌内分泌治疗案例，系统分析了HR存在的选择偏倚、非可折叠性及比例风险假设缺陷三大问题，提出生存函数和风险差异更适用于临床决策。该研究为流行病学方法学提供了重要改进方向，发表于《European Journal of Epidemiology》。

　　

在临床研究和医学实践中，风险比(Hazard Ratio, HR)长期被视为评估治疗效果的金标准。然而，这种广泛使用的指标背后隐藏着三个鲜被讨论的"致命缺陷"：随时间推移产生的选择偏倚、违背直觉的非可折叠性特征，以及现实中几乎无法满足的比例风险假设。这些问题导致HR可能严重扭曲治疗效果的真实表达，特别是在肿瘤学、心脏病学等长期随访研究中。

瑞士洛桑联邦理工学院数学研究所的Elise Dumas和Mats J. Stemrud团队在《European Journal of Epidemiology》发表的研究，通过两个精心设计的乳腺癌内分泌治疗临床试验模拟场景，首次系统揭示了HR指标在临床解释中的陷阱。研究采用合成数据构建符合真实世界特征的生存曲线，分别模拟了激素受体阳性/阴性患者对治疗反应的异质性场景，以及共病状态影响基线风险的场景。通过比较亚组与整体人群的HR变化、生存比例动态演变和风险差异等指标，研究团队建立了HR缺陷的三维论证体系。

关键技术方法包括：1) 构建多状态模拟数据集反映临床真实场景；2) 应用Kaplan-Meier估计器进行非参数生存分析；3) 采用结构化因果模型解析选择偏倚机制；4) 通过加权平均验证效应测量的可折叠性；5) 计算风险比(Risk Ratio)与HR的偏离程度。

Hazard ratios in practice: two trials on endocrine therapy
研究首先设计两个虚拟但临床合理的试验：第一个试验包含激素受体阳性(X=0)和阴性(X=1)各50%的患者群体，假设阳性组HR恒为0.5(保护效应)，阴性组HR=1(无效)。结果显示：

尽管亚组HR稳定，合并人群HR却随时间从0.83降至0.64，证明比例风险假设的失效。同时，治疗组存活患者中激素受体阳性比例增速更快(选择偏倚)，且HR≠0.5×Pr(X=0)+1×Pr(X=1)(非可折叠性)。

Trial two
第二个试验仅纳入激素受体阳性患者，按共病状态(C)分层，两组HR均为0.5但基线风险不同：

结果显示合并人群HR随时间偏离0.5，且无共病患者5年生存差异仅5.8%，而有共病者达14.9%，证实HR作为相对指标无法反映绝对获益差异。

Hazard ratios are not risk ratios
研究量化了HR与风险比(RR)的偏离程度：当5年事件风险达10%时，相对差异超2%(

)，推翻"罕见事件下HR≈RR"的传统认知。

Survival functions do not suffer from any of the problems concerning hazard ratios
生存函数展现出三大优势：1) 不依赖存活者条件(避免选择偏倚)；2) 严格可折叠；3) 无需比例风险假设。例如5年生存差异可直接回答"治疗能否降低5年死亡风险"等临床问题。

这项研究从根本上挑战了HR作为临床效应指标的统治地位，提出三个方法论革新：(1) 选择偏倚源于"易感者耗竭"机制——治疗组和对照组存活人群的特征随时间发生差异演变；(2) 非可折叠性使调整混杂后的观察性研究HR与RCT结果不可比；(3) 比例风险假设要求所有亚组效应同质且恒定，这在实际中几乎不可能满足。这些发现对临床实践具有深远影响：当研究报道"治疗降低50%风险"时，实际可能仅代表短期瞬时效应，而非患者理解的长期累积获益。作者建议采用生存概率、风险差异等绝对指标，这些不仅方法学稳健，更符合医患沟通需求。该研究为国际临床研究报告规范(如CONSORT)的修订提供了关键证据，推动临床效应测量从相对指标向可解释绝对指标的范式转变。