MAN1B1基因外显子缺失与CAPN10错义突变导致躯干肥胖、2型糖尿病及神经发育障碍的遗传机制研究

来自巴基斯坦的研究人员针对两例家族性综合征病例开展研究，发现MAN1B1基因22bp外显子缺失(c.1833_1854del)和CAPN10基因纯合错义突变(c.136C>G)共同导致躯干肥胖、2型糖尿病(T2DM)、运动发育迟缓和轻度智力障碍。该研究拓展了内质网甘露糖苷酶(ERManI)与钙蛋白酶-10(calpain-10)的突变谱，为遗传诊断提供新依据。

　　这项研究揭示了巴基斯坦两个家族中罕见的遗传综合征机制。甘露糖苷酶α类1B成员1基因(MAN1B1)编码的内质网甘露糖苷酶(ERManI)负责错误折叠糖蛋白的降解，其22bp外显子缺失(c.1833_1854del)引发移码突变(Asp613Alafs*108)，与钙蛋白酶-10基因(CAPN10)的纯合错义突变(c.136C>G, p.Pro46Ala)产生协同效应。

钙蛋白酶-10(calpain-10)作为钙依赖性半胱氨酸蛋白酶，在胰腺β细胞胰岛素分泌、脂肪细胞葡萄糖转运体4(GLUT4)膜定位及产热过程中起关键作用。研究观察到两个家族呈现差异化表型：一个家族主要表现为躯干肥胖、运动发育迟缓和轻度智力障碍；另一个家族则突出表现为肥胖、2型糖尿病(T2DM)伴轻度智力障碍。

通过全外显子测序和桑格测序验证，该研究不仅扩展了MAN1B1和CAPN10的突变谱系，更通过详实的临床特征与遗传学发现，为这类复杂代谢-神经发育共病的分子诊断提供了重要参考。内质网蛋白质质量控制体系与钙信号通路的交叉作用机制，或将成为未来治疗干预的新靶点。