综述：适配体-药物偶联物（ApDCs）：靶向癌症治疗与精准肿瘤学的变革性方法

本综述系统探讨了适配体-药物偶联物（ApDCs）在精准肿瘤学中的前沿进展，重点分析了其通过SELEX技术筛选的高特异性适配体与化疗药物（如吉西他滨、阿霉素）的偶联策略，涵盖共价连接、纳米载体递送等创新设计，并指出临床转化中稳定性、免疫原性等挑战。文章强调ApDCs凭借低免疫原性、高靶向性和模块化修饰优势，有望超越传统抗体偶联药物（ADCs），为癌症治疗提供新范式。

　　

癌症生物标志物：适配体靶向治疗的基石

适配体-药物偶联物（ApDCs）的核心在于靶标抗原的选择。研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）适配体如CL4（K_d=10 nM）和E07（K_d=2.4 nM）的亲和力与单抗相当，但分子量仅5-30 kDa。通过负向SELEX筛选可消除非靶结合，提升特异性。值得注意的是，适配体不仅能靶向细胞表面标志物（如CD44），还可通过核内体逃逸机制作用于胞内靶点。

超越细胞表面：适配体的多维度靶向

适配体的三维结构赋予其独特的跨膜靶向能力。例如，G-四链体结构的适配体可识别肿瘤微环境中的缺氧诱导因子（HIF-1α），而某些核酸类似物修饰的适配体（如2′-氟嘧啶）能穿透细胞膜调控核内功能。这种多尺度靶向性为脑肿瘤等难治性癌症提供了新思路。

ApDCs的作用机制：从结合到精准杀伤

ApDCs的疗效依赖于三级作用链：1）适配体-受体特异性结合（如EGFR二聚化激活内吞）；2）pH/酶响应型连接子（如腙键）在溶酶体中裂解；3）药物（如阿霉素）释放后诱导DNA损伤。实验显示，二价适配体偶联吉西他滨的肿瘤蓄积量较单体制剂提升3倍，且脱靶毒性降低60%。

增效策略：多价偶联与智能载体

通过构建多价适配体-金纳米颗粒复合物，可形成“靶向反应区”增强结合力。近期研究采用双特异性适配体（如同时靶向VEGFR2和PD-L1）的脂质体，使药物在转移灶中的分布提升8倍。此外，光控适配体（含偶氮苯修饰）能实现时空可控的药物释放。

临床转化：机遇与挑战并存

目前唯一获批的适配体药物Pegaptanib（抗VEGF）为眼科用药，但针对实体瘤的ApDCs仍处临床试验阶段。关键瓶颈包括：1）血清核酸酶导致的半衰期短（<30分钟）；2）肾清除阈值（<50 kDa）；3）规模化生产的质量控制。解决方案如锁核酸（LNA）修饰和PEG化可将半衰期延长至72小时。

未来展望：个性化医疗的新引擎

随着计算机辅助设计（如AlphaFold适配体预测）和器官芯片评价体系的发展，ApDCs有望实现“患者特异性适配体库”的定制。特别是在循环肿瘤细胞（CTC）捕获和癌症干细胞靶向领域，适配体的模块化特性（如同时偶联MRI造影剂和siRNA）将开启诊疗一体化新纪元。