综述：端粒生物学障碍在肺移植中的临床挑战与管理策略

这篇综述系统探讨了端粒生物学障碍（TBD）相关间质性肺病（TBD-ILD）患者肺移植的独特挑战，涵盖术前评估（如骨髓/肝功能障碍筛查）和术后管理（如个体化免疫抑制方案调整）。文章强调早期识别TBD患者（通过端粒长度检测<10th百分位或TRG基因变异）对改善预后的重要性，并呼吁开展前瞻性研究优化诊疗策略。

　　

背景

端粒作为染色体末端的TTAGGG重复序列，是维持基因组稳定的关键结构。当端粒相关基因（如TERT、TERC、RTEL1）发生变异时，会导致端粒生物学障碍（TBD），引发多系统疾病。在肺部，TBD最常表现为间质性肺病（ILD），尤其是特发性肺纤维化（IPF）。这类患者疾病进展更快，移植需求更迫切——研究显示，端粒长度<10^th百分位者移植风险增加2.4倍。

病例呈现

一名54岁男性携带RTEL1基因致病突变（p.Arg957Trp），表现为ILD合并肝硬化与血小板减少。尽管接受抗纤维化治疗和雄激素（danazol）试验性治疗，病情仍快速恶化，最终接受肺肝联合移植。术后他遭遇侵袭性曲霉感染、抗体介导排斥（AMR）及顽固性全血细胞减少，凸显TBD患者的复杂临床轨迹。

术前评估关键点

1. TBD筛查指征：早发ILD（<50岁）、家族史、不明原因血细胞减少或肝功异常者需检测端粒长度（推荐Flow-FISH法）和TRG基因分析。
2. 肝病评估：非侵入性肝纤维化检测（如FibroScan≥20.6kPa）和门脉高压筛查至关重要，部分病例需考虑联合肝移植。
3. 骨髓功能：50%患者骨髓存在形态异常，伴TRG变异者骨髓增生异常综合征（MDS）风险激增150倍，需骨髓活检联合NGS检测。

术后挑战与对策

• 感染风险：T细胞衰老导致CMV再激活风险升高5倍，建议优选来特莫韦（letermovir）替代缬更昔洛韦。
• 免疫抑制调整：避免淋巴细胞清除诱导（如ATG），霉酚酸酯需谨慎监测，他克莫司剂量需根据肝功个体化。
• 移植物功能障碍：虽部分研究显示TBD患者CLAD风险增加（尤其限制性表型），但急性排斥率可能因T细胞增殖受限而降低。

争议与展望

现有研究存在明显异质性：端粒检测方法不一、对照组缺乏导致生存率结论矛盾（部分报道TBD患者5年生存率差异无统计学意义）。未来需聚焦多中心研究，明确端粒长度对预后分层价值，并探索端粒酶激活剂等靶向疗法。目前共识是：TBD非移植禁忌，但需多学科团队精细管理以平衡移植获益与全身并发症风险。