急性缺血性脑卒中患者血栓切除术中NETs标志物与临床结局的关联：肝素治疗能否改变这一关联？

本研究针对急性缺血性脑卒中(AIS)患者接受血管内血栓切除术(EVT)后临床结局不佳的问题，通过检测中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)标志物(MPO-DNA、histone-DNA、CitH3)的动态变化，首次揭示肝素治疗可调节histone-DNA与梗死体积的关联性。研究发现1小时时histone-DNA水平与梗死体积正相关，而24小时时转为负相关，提示肝素可能通过调控NETs影响AIS预后，为优化EVT辅助治疗提供新思路。

　　

研究背景与意义
急性缺血性脑卒中(AIS)是威胁人类健康的重大疾病，尽管血管内血栓切除术(EVT)能有效开通大血管，但约半数患者仍无法获得功能独立。这种"无效再通"现象与微循环障碍密切相关，而中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)可能是关键推手。NETs是由中性粒细胞释放的网状结构，含有DNA、髓过氧化物酶(MPO)和组蛋白等成分，虽能抵御病原体，却会激活凝血和炎症反应，促进微血栓形成。既往研究发现AIS患者血栓和血浆中NETs标志物升高，但肝素——这个临床常用的抗凝剂，能否通过降解NETs改善预后仍属未知。

研究方法
荷兰Erasmus MC大学医学中心等机构的研究团队利用MR CLEAN-MED临床试验的198例患者样本（104例接受肝素+EVT，94例仅EVT），在基线、术后1小时和24小时检测三种NETs标志物：MPO-DNA复合物、histone-DNA复合物和瓜氨酸化组蛋白H3(CitH3)。通过线性回归、逻辑回归和相关性分析，评估这些标志物与24小时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、90天改良Rankin量表(mRS)评分及5-7天最终梗死体积的关联，并分析肝素治疗的调节作用。

主要研究结果

1. NETs标志物的动态变化
研究发现所有NETs标志物在AIS患者中均显著升高。术后1小时，MPO-DNA和histone-DNA水平在两组均下降，但EVT组的降幅更明显。至24小时，这些标志物又回升至基线水平。值得注意的是，肝素治疗组中histone-DNA的下降幅度较小，提示肝素可能影响了NETs的清除动力学。

2. histone-DNA与梗死体积的"时间依赖性关联"
在肝素+EVT组中，术后1小时较高的histone-DNA水平与较大的最终梗死体积显著相关(β=0.46)。但到24小时，这种关联发生逆转——较高的histone-DNA反而与较小梗死体积相关。这种"时间双相效应"在仅EVT组中未观察到，表明肝素可能改变了NETs的病理作用。

3. CitH3与神经功能缺损
基线CitH3水平与EVT组患者24小时更严重的NIHSS评分正相关(r=0.28)，但在肝素治疗组无此关联，提示肝素可能阻断了CitH3的神经毒性作用。交互分析证实肝素显著改变了histone-DNA与NIHSS评分的关联模式(β=-0.98)。

4. 炎症指标的相关性
C反应蛋白(CRP)在EVT组术后1小时显著升高，并与MPO-DNA下降相关。24小时时，仅EVT组的CitH3与CRP保持正相关，而肝素组无此现象，暗示肝素可能削弱了NETs驱动的炎症反应。

结论与展望
这项发表在《Translational Stroke Research》的研究首次揭示：肝素治疗可时间依赖性地调节NETs标志物与AIS预后的关联。早期(1小时)histone-DNA可能反映NETs介导的微血管损伤，而后期(24小时)其保护性关联可能体现肝素对NETs的降解作用。尽管低剂量肝素未能完全中和NETs的毒性，但该研究为联合治疗(如肝素+DNA酶)提供了理论依据。未来需更大规模研究验证这些发现，并探索优化NETs靶向治疗的时机和剂量策略。