成纤维细胞-上皮细胞互作在急慢性肺损伤中的双重作用机制及PTX3-AKT/claudin-2轴调控研究

为解决特发性肺纤维化(IPF)中上皮-间质异常互作问题，研究人员通过气液界面共培养模型揭示急慢性肺损伤的差异机制。研究发现急性损伤时成纤维细胞通过分泌PTX3激活AKT/claudin-2轴保护上皮屏障，而慢性损伤则形成促纤维化循环。该研究为IPF治疗提供新靶点。

　　

肺纤维化如同肺部结出的"疤痕"，其中特发性肺纤维化(IPF)是最致命的类型之一，患者五年生存率低于50%。这种疾病的核心矛盾在于：为何急性肺损伤能自然修复，而慢性损伤却走向不可逆的纤维化？近年研究逐渐聚焦于成纤维细胞与上皮细胞的"对话"异常，但二者在急慢性损伤中的动态互作机制仍是未解之谜。

来自德国汉诺威医学院等机构的研究团队在《Journal of Biological Chemistry》发表的研究，通过创新性地建立气液界面(ALI)共培养系统，首次揭示了PTX3-AKT/claudin-2轴在急慢性肺损伤中的调控作用。研究采用14天TGF-β1预处理模拟慢性损伤(chronically-treated SAECs, tSAECs)，3天处理模拟急性损伤(acutely-treated SAECs, nSAECs)，结合RNA测序、蛋白质组学、纳米压痕技术等多元方法，并利用德国肺研究中心(DZL)提供的IPF患者肺泡灌洗液(BAL)样本进行临床验证。

慢性损伤模型重现IPF特征
通过14天TGF-β1暴露建立的慢性损伤模型，成功模拟了IPF三大特征：上皮屏障渗漏(FITC葡聚糖渗透性增加2.3倍)、组织硬化(杨氏模量提升4.8倍)和纤毛细胞减少(下降62%)。RNA测序显示tSAECs中1422个差异表达基因(DEGs)显著富集于IPF特征基因集(FDR=0.00)，而nSAECs仅204个DEGs且与IPF关联弱(FDR=0.01)。

急性损伤中的保护性代谢转换
急性损伤上皮细胞表现出独特的代谢重编程，脂肪酸β氧化相关基因表达增加3.1倍，NAD⁺代谢通路显著激活。PPARγ激动剂罗格列酮(10 μM)处理证实该代谢转换的保护作用，使促纤维化基因COL1A1表达降低67%，屏障功能改善41%。

PTX3的时空特异性调控
分泌组学分析发现，急性共培养中成纤维细胞特异性分泌pentraxin 3(PTX3)，其水平在IPF患者肺泡灌洗液中降低58%。机制研究表明，PTX3(50 ng/ml)通过抑制pAKT(S473)磷酸化(下降72%)和claudin-2表达(降低64%)维持屏障功能，而其他紧密连接蛋白(如ZO-1、occludin)不受影响。

该研究首次绘制了急慢性肺损伤中上皮-间质互作的动态图谱，提出"代谢-分泌双调控"模型：急性损伤时，成纤维细胞通过PTX3-AKT/claudin-2轴和脂肪酸代谢转换构建保护性微环境；慢性损伤则因PTX3分泌缺陷导致恶性循环。这不仅解释了临床观察到的损伤结局差异，更为IPF治疗提供了可药物化的新靶点——重组PTX3或可打破促纤维化循环。研究采用的ALI共培养系统也为肺纤维化机制研究提供了更接近生理的模型体系。