GPR44通过eIF4a3调控硒蛋白组在急性髓系白血病起始干细胞中的作用机制及治疗意义

本研究针对急性髓系白血病(AML)起始干细胞(LICs)的耐药性难题，揭示了G蛋白偶联受体GPR44通过调控eIF4a3-SECIS/SBP2通路选择性影响硒蛋白合成的分子机制。研究人员发现GPR44缺失导致AML LICs中Txnrd1、Selenop等关键硒蛋白下调，同时eIF4a3异常上调干扰硒代半胱氨酸(Sec)插入过程，最终促进白血病进展。该研究为靶向硒代谢的AML治疗提供了新策略，发表于《Biological Trace Element Research》。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液肿瘤，其治疗瓶颈在于白血病起始干细胞(LICs)的顽固存活能力。这些细胞像"种子"般持续自我更新，即使化疗后仍能导致复发。更棘手的是，LICs通过独特的代谢重编程（如抗氧化系统激活）抵抗治疗压力。近年来，微量元素硒因其在抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶GPX家族）合成中的核心作用备受关注，但硒蛋白网络在AML中的调控机制仍是未解之谜。

美国宾夕法尼亚州立大学的研究团队在《Biological Trace Element Research》发表突破性研究，首次揭示前列腺素D₂(PGD₂)受体GPR44通过调控翻译起始因子eIF4a3，实现对硒蛋白组的层级调控。该团队利用Gpr44基因敲除的AML小鼠模型，结合RNA测序和蛋白质组学技术，发现GPR44缺失会导致：

1. 硒蛋白基因差异表达
   通过转录组分析显示，Gpr44^-/- LICs中硫氧还蛋白还原酶Txnrd1/Txnrd3和硒蛋白P(Selenop)显著下调，而GPX3/4和甲硫氨酸亚砜还原酶Msrb1则异常上调。这种"两极分化"模式提示GPR44具有选择性调控能力。

1. 硒蛋白合成机器异常
   Western blot验证发现，尽管硒代半胱氨酸合成关键酶SBP2和SPS2表达增加，但Gpx2、Txnrd1等蛋白仍显著减少。这种矛盾现象暗示存在转录后调控机制。

1. eIF4a3-SECIS调控轴
   研究最关键的发现是Gpr44^-/- LICs中eIF4a3表达激增3倍。该RNA解旋酶能竞争性结合硒蛋白mRNA的SECIS元件，阻断SBP2介导的Sec插入，从而选择性抑制Selenof等特定硒蛋白翻译。

技术方法上，研究采用MLL-AF9易位AML小鼠模型，通过骨髓移植获得Gpr44^+/+和Gpr44^-/- LICs，进行RNA测序、Western blot和密度定量分析，重点检测24种小鼠硒蛋白表达谱。

讨论部分指出，该研究首次绘制了GPCR信号-硒代谢-白血病干性的调控网络：

• GPR44通过抑制eIF4a3维持硒蛋白平衡，其缺失导致抗氧化防御体系崩溃
• eIF4a3-SECIS/SBP2轴是硒蛋白层级调控的新开关
• 靶向该通路可特异性清除LICs，且不影响正常造血干细胞

这项研究不仅为AML治疗提供新靶点（如开发eIF4a3抑制剂），更开创性地将前列腺素信号、微量元素代谢与RNA翻译调控三者关联，为癌症代谢研究开辟了新范式。未来可探索硒化合物与现有化疗的联用方案，或开发针对SECIS元件的特异性调节剂。