温度调控对映体自歧化色谱分离效率的影响机制研究

本研究针对手性化合物对映体自歧化(SDE)现象的温度依赖性展开深入探究，通过构建机理模型解析吸附相中同手性/异手性缔合体平衡常数比(KijL/KiiL)的温度效应，揭示西酞普兰(CT)、甲基对甲苯亚砜(MTSO)和乙酰氨基丙酸甲酯(MAAP)三类结构迥异分子在非手性色谱中的差异化分离机制，为温度优化策略提供理论依据。

　　

手性化合物的分离纯化一直是制药和精细化工领域的核心挑战。传统手性色谱依赖昂贵的手性固定相，而对映体自歧化(Self-disproportionation of enantiomers, SDE)现象为利用普通非手性色谱实现分离提供了新思路。该现象源于手性分子通过氢键、卤键或π-π堆积等作用形成同手性（相同构型）或异手性（不同构型）缔合体，这些缔合体在色谱吸附行为上存在差异。然而，温度这一关键参数如何影响SDE效应尚未系统研究，制约了分离工艺的精准调控。

为破解这一难题，波兰热舒夫大学的研究团队选取三种具有工业应用价值的手性分子——抗抑郁药西酞普兰(CT)、合成中间体甲基对甲苯亚砜(MTSO)和食品添加剂乙酰氨基丙酸甲酯(MAAP)，系统考察了温度对其SDE驱动色谱分离的影响。研究发现，温度对三类分子缔合行为的影响呈现显著差异：CT仅在吸附相形成缔合体且温度升高削弱其缔合；而MTSO和MAAP在液相和吸附相均存在缔合，且温度升高促进其分子间作用。这种差异源于分子结构特异性——CT的刚性结构限制高温下的分子运动，而MTSO/MAAP的柔性骨架在升温时反而增强分子碰撞概率。研究通过极性测定和机理模型双重验证，首次定量揭示了温度通过调节K_ij^L/K_ii^L比值（异手性与同手性缔合平衡常数比）来调控分离选择性的规律，相关成果发表于《Journal of Chromatography A》。

关键技术包括：1）采用Jasco HPLC系统进行变温色谱分析；2）通过Jasco P-2000旋光仪测定液相缔合平衡；3）构建包含温度参数的吸附相缔合动力学模型；4）使用非对映体混合物验证SDE效应。

主要研究结果

1. 液相缔合行为：极性测定显示CT溶液呈线性浓度-旋光响应，表明其液相缔合可忽略；而MTSO和MAAP在50%对映体过量(ee)时呈现非线性响应，证实液相缔合存在且温度升高显著增强其缔合度。

2. 吸附相缔合差异：CT在吸附相的同手性缔合随温度升高而减弱（ΔH^?=-8.2 kJ/mol），而MTSO和MAAP的缔合过程为吸热反应（ΔH^?分别为+12.1和+9.7 kJ/mol）。这种相反趋势源于CT刚性苯并呋喃骨架与MTSO/MAAP柔性硫氧/酰胺基团的构象差异。

3. 分离效率优化：对于CT，降低温度（25→15℃）可使分离产率提升37%；而MTSO/MAAP需升高温度（25→35℃）才能获得最大分离增益。模型预测显示最优温度与样品初始ee值存在非线性关系。

结论与意义
该研究首次建立温度-SDE效应定量关系模型，阐明温度可通过差异化调节K_ij^L/K_ii^L比值来精确控制分离选择性。实践层面，针对CT类刚性分子宜采用低温策略，而MTSO/MAAP类柔性分子需高温操作，这一规律为开发绿色低耗的非手性色谱分离工艺提供了理论指导。理论层面，提出的"温度-分子柔性度-缔合熵变"三元关系模型，为预测其他SDE-phoric基团（如CF₃、胺基等）化合物的温度响应规律建立了方法论框架。研究团队特别指出，未来可基于该模型开发动态变温色谱技术，进一步拓展SDE在连续化生产中的应用前景。