ApoE-T807修饰的丹参酮IIA脂质体通过PI3K/AKT通路抑制Tau蛋白磷酸化改善APP/PS1小鼠认知功能

为解决阿尔茨海默病（AD）治疗中血脑屏障（BBB）穿透性差和靶向性不足的问题，大连理工大学附属中心医院团队开发了ApoE-T807双修饰的丹参酮IIA（Tan IIA）脂质体（ApoE-T807-Tan IIA-Lip）。该研究通过体外BBB模型和APP/PS1小鼠实验证实，该递送系统可高效穿透BBB并靶向神经元Tau蛋白，显著抑制Tau磷酸化、减轻神经炎症，其机制与激活PI3K/AKT通路相关，为AD靶向治疗提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为神经退行性疾病，其治疗面临两大难题：一是传统药物如多奈哌齐（Donepezil）仅能短暂缓解症状，无法阻断疾病进展；二是血脑屏障（BBB）严重限制了药物入脑效率。更棘手的是，AD的病理机制复杂，除β淀粉样蛋白（Aβ）沉积外，Tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）与认知障碍程度直接相关。如何精准递送药物至脑内病变神经元，成为突破治疗瓶颈的关键。

大连理工大学附属中心医院的研究团队创新性地将中药活性成分丹参酮IIA（Tanshinone IIA, Tan IIA）与纳米技术结合。Tan IIA源自丹参根部，虽具有抑制Tau磷酸化、促进海马神经再生等潜力，但其水溶性差、BBB穿透率低。为此，团队构建了ApoE-T807双修饰脂质体（ApoE-T807-Tan IIA-Lip），通过ApoE介导BBB穿透和T807靶向神经元Tau蛋白，实现“脑-神经元”两级递送。

研究采用薄膜分散法制备脂质体，通过体外BBB模型（bEnd.3细胞）和活体成像评估靶向性，并利用OA（冈田酸）诱导的HT22细胞模型及APP/PS1转基因小鼠验证药效。关键实验技术包括：1）脂质体表征（粒径、包封率EE%、载药量DL%）；2）细胞摄取实验（Cou-6标记）；3）小鼠行为学测试（Morris水迷宫）；4）Western blot分析Tau磷酸化及PI3K/AKT通路蛋白表达。

结果

1. 脂质体特性：ApoE-T807-Tan IIA-Lip粒径约120 nm，包封率达91.01%，能显著提升HT22细胞对脂质体的摄取（较普通脂质体提高2.3倍）。
2. 体外保护作用：在OA-HT22细胞模型中，该制剂将细胞存活率从模型组的54%提升至82%，并降低Tau磷酸化水平（p-Tau^Ser396减少61%）。
3. 体内药效：APP/PS1小鼠经治疗后，水迷宫逃避潜伏期缩短40%，脑内Aβ斑块减少35%，同时星形胶质细胞（GFAP标记）活化被抑制，炎症因子IL-6下降48%。
4. 机制探索：Western blot显示PI3K磷酸化水平升高1.8倍，下游AKT活性增强，提示其通过激活PI3K/AKT通路抑制Tau过度磷酸化。

结论与意义
该研究首次将ApoE（靶向BBB低密度脂蛋白受体）与T807（靶向神经元微管结合区）协同修饰于脂质体，解决了单一靶向策略的局限性。实验证实，双靶向系统不仅能高效递送Tan IIA至AD病变脑区，还可通过调控PI3K/AKT通路减轻Tau病理，改善认知功能。这一成果发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》，为AD的精准治疗提供了新思路，同时为中药活性成分的纳米化改造树立了范例。未来研究可进一步优化递送系统稳定性，并探索其在其他Tau蛋白病（如额颞叶痴呆）中的应用潜力。