OXA碳青霉烯酶与PBP突变在ST2型耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌中的作用：头孢地尔与氨苄西林-舒巴坦联合疗法的疗效评估

推荐：本研究针对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的治疗难题，通过全基因组测序分析5株ST2型菌株的耐药基因（如OXA-23、ADC-25）和PBP3突变（K235N/H370Y），揭示头孢地尔（FDC）耐药机制，并验证FDC联合氨苄西林-舒巴坦（AMP/SUL）的临床疗效，为CRAB感染提供新治疗策略。

　　

在全球范围内，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）感染已成为ICU患者死亡的主要威胁之一。这种被世界卫生组织列为“关键优先级”的病原体，因携带OXA型碳青霉烯酶（如OXA-23、OXA-66）和青霉素结合蛋白（PBP）突变，对多数β-内酰胺类抗生素（包括新型BL/BLI组合）表现出广泛耐药性。更棘手的是，传统治疗方案如多黏菌素或舒巴坦单药疗法因毒性或耐药性增加而受限。面对这一困境，意大利Cotugno医院的研究团队在《Journal of Global Antimicrobial Resistance》发表了一项突破性研究，通过基因组学与临床数据结合，揭示了CRAB耐头孢地尔（FDC）的关键机制，并验证了FDC联合氨苄西林-舒巴坦（AMP/SUL）的临床价值。

研究团队采用Illumina MiSeq平台对5株CRAB（分离自4名重症患者）进行全基因组测序，结合ResFinder和VFDB分析耐药基因（ARGs）与毒力因子（VAGs），通过Snippy-core比对核心基因组SNP，并利用FastTree构建系统发育树。样本来源包括血液、气管吸出物和肺泡灌洗液，所有菌株均来自2023年意大利那不勒斯的ICU病例。

研究结果

1. 临床病例特征：4名患者均存在严重呼吸道感染，初始治疗失败后改用FDC+AMP/SUL联合疗法，最终3例实现微生物学清除，1例因免疫麻痹死亡。
2. 耐药表型与基因型：3株菌（Ab.2/3/4）对FDC耐药（MIC 16-32 mg/L），均携带PBP3双突变（K235N/H370Y）和PBP1a G370C突变，而敏感菌株（Ab.1/5）仅含PBP3 K235N或无突变。所有菌株均携带OXA-23、OXA-66和ADC-25β-内酰胺酶。
3. 分子流行病学：SNP分析显示Ab.2/3/4（≤13 SNPs差异）可能源于院内传播，而Ab.5（>5300 SNPs）属独立谱系。KL81荚膜基因与高毒力表型相关。
4. 联合疗法增效：SUL使FDC耐药株MIC值降低4-8倍，证实靶点协同作用（PBP3为FDC和SUL共同靶标）。

结论与意义
该研究首次阐明PBP3 H370Y突变是CRAB对FDC耐药的关键分子标志，且这种突变可能交叉影响新型药物舒巴坦-杜洛巴坦（SUL/DUR）的疗效。临床数据表明，FDC+AMP/SUL联合可克服单药耐药，尤其对携带PBP突变菌株有效。这一发现为CRAB治疗提供了两重启示：一是PBPs突变监测应纳入耐药性评估体系；二是针对多重耐药菌需采用“双β-内酰胺”靶向策略。研究同时警示，随着SUL/DUR的临床应用，PBP3突变可能成为新的耐药屏障，亟需开发针对突变株的下一代抗生素。

（注：全文细节均基于原文，专业术语如BL/BLI=β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂，SNP=单核苷酸多态性，MIC=最低抑菌浓度）