靶向HSD17B13的RNA干扰疗法Rapirosiran在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)中的Ⅰ期临床研究

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)缺乏有效治疗手段的问题，Alnylam Pharmaceuticals与Regeneron Pharmaceuticals联合开展了一项靶向HSD17B13基因的RNA干扰(RNAi)疗法Rapirosiran的Ⅰ期临床试验。研究证实该GalNAc-siRNA药物安全性良好，可使肝脏HSD17B13 mRNA表达量最高降低78%，为MASH治疗提供了新策略。

　　

肝脏疾病领域迎来突破性进展！代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)作为一种全球高发的慢性肝病，正以1.5%-6.5%的患病率威胁着发达国家人群健康。这种疾病可逐步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，而当前治疗选择极为有限——除减肥手术和肝移植外，仅有甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom获得FDA加速批准。更严峻的是，肝移植面临供体短缺和术后复发等挑战，凸显开发新型疗法的紧迫性。

在这一背景下，Alnylam Pharmaceuticals与Regeneron Pharmaceuticals的研究团队将目光投向了HSD17B13基因。全基因组关联研究(GWAS)发现，该基因功能缺失突变可显著降低慢性肝病风险，使其成为极具潜力的治疗靶点。研究人员开发了Rapirosiran——一种通过N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体靶向肝细胞的RNA干扰(RNAi)疗法，旨在模拟HSD17B13基因的自然突变效应。这项发表于《Journal of Hepatology》的Ⅰ期临床试验，首次系统性评估了该创新疗法的安全性与有效性。

研究采用两阶段设计：Part A在58名健康成人中测试单次剂量递增给药，Part B在46名MASH患者中评估双剂量方案。关键技术包括：1)基于GalNAc-ASGPR(去唾液酸糖蛋白受体)途径的肝靶向递送系统；2)定量PCR检测肝脏活检组织HSD17B13 mRNA表达；3)多中心随机双盲对照试验设计；4)涵盖欧美亚人群的国际队列。

【研究结果】

1. 安全性特征：在健康志愿者中，仅11%出现轻度注射部位反应；MASH患者组14%报告COVID-19感染（均判定与药物无关）。所有剂量组均未出现药物相关严重不良事件(SAEs)或肝损伤信号。

2. 药代动力学：血浆药物浓度24小时内快速下降，尿液中检测到17%-37%的原型药物排泄，显示良好的代谢清除特性。

3. 药效学结果：400 mg剂量组在6个月时实现肝脏HSD17B13 mRNA中位数78%的显著降低，呈现明确剂量依赖性。

【结论与意义】
这项开创性研究证实，Rapirosiran通过RNAi机制可高效沉默HSD17B13基因表达，且安全性特征良好。其创新性体现在：1)首个人体证据支持HSD17B13作为MASH治疗靶点的可行性；2)验证了GalNAc-siRNA平台在肝脏疾病中的应用潜力；3)为目前仅有一种获批药物的MASH领域提供了全新治疗选择。值得注意的是，该研究纳入日本人群数据，为亚洲患者应用提供初步依据。

正如通讯作者AJS强调，这种"基因沉默"疗法模拟了自然保护性突变，可能改变MASH疾病进程。后续需开展更大规模试验验证其对肝纤维化等终点的改善作用。该成果不仅推动MASH精准治疗发展，也为其他肝脏疾病的RNAi疗法开发树立了范式。