通过FOXO3增强型抗衰老间充质祖细胞系统输注延缓灵长类多器官衰老

本研究针对衰老过程中间充质祖细胞(MPCs)功能衰退的核心问题，通过基因编辑技术构建FOXO3增强型抗衰老细胞(SRCs)，在老年食蟹猴模型中证实其静脉输注可显著延缓多器官衰老进程。结果显示SRCs通过外泌体介导机制改善认知功能、维持骨密度并逆转表观遗传衰老时钟，为系统性抗衰老干预提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，衰老相关疾病已成为重大公共卫生挑战。传统医学模式针对单一疾病的治疗策略难以应对衰老这一系统性过程。近年研究发现，间充质祖细胞(Mesenchymal Progenitor Cells, MPCs)在组织修复中发挥核心作用，但其功能会随年龄增长显著衰退。更棘手的是，衰老组织中的炎症和氧化应激微环境会进一步加速移植MPCs的功能丧失，形成恶性循环。这一困境促使科学家们探索增强细胞抗衰老能力的创新方法。

在此背景下，King Abdullah University of Science and Technology的研究团队在《Cell Regeneration》发表突破性研究。他们基于前期发现——转录因子FOXO3的活性下降是血管衰老的关键标志，通过基因编辑技术对人多能干细胞(hESCs)进行改造，获得具有双等位基因突变(FOXO3 p.[Ser253Ala;Ser315Ala])的MPCs。这些被称为SRCs的工程细胞展现出显著的抗衰老特性：核内FOXO3聚集增强、端粒延长、异染色质稳定性提高，且衰老相关分泌表型(SASP)因子表达降低。

研究采用三大关键技术：1) CRISPR基因编辑构建FOXO3持续激活的hESC系；2) 体外定向分化获得具有抗衰老特性的SRCs；3) 老年食蟹猴模型中进行为期44周的系统性输注实验。通过多组学分析(单细胞转录组、DNA甲基化组、蛋白质组)结合影像学评估(MRI、micro-CT)全面解析治疗效果。

主要研究结果

细胞水平验证
SRCs表现出典型的年轻化特征：SA-β-Gal活性降低58%、端粒长度增加1.8倍、氧化应激条件下存活率提高3.2倍。特别值得注意的是，这些细胞在连续传代过程中保持基因组稳定性，且未观察到致瘤性转化。

生理功能改善
认知测试显示SRC组老年猴的记忆保留能力较对照组提升42%。影像学分析揭示其大脑皮层厚度保持良好，海马体积增加19%。骨骼系统方面，micro-CT显示SRC治疗使骨小梁数量增加33%，骨矿物质密度提高28%。

分子机制解析
单细胞测序发现SRCs通过外泌体(SRC-Exo)递送青春保护因子：富含抗氧化蛋白(如SOD2)、抗炎因子(如IL-10)及代谢物精胺。在老年小鼠模型中，SRC-Exo处理使肝脏、肌肉等组织的转录组年龄逆转2.1-3.4年。

多器官衰老时钟逆转
机器学习构建的衰老时钟显示，SRC治疗使54%组织的表观遗传年龄平均降低3.34年。其中生殖系统 rejuvenation效果最显著(卵巢细胞DNA甲基化年龄降低4.2年)，其次是皮肤、肺部和骨骼肌。

这项研究实现了三大突破：1) 首次在灵长类模型中证实工程化MPCs的系统性抗衰老效果；2) 建立外泌体介导的器官间通讯新机制；3) 开发可量化评估的多组织衰老时钟。尽管仍需优化给药方案，该工作为从根源上干预衰老进程提供了科学基础，推动医学模式从"疾病治疗"向"衰老调控"转变。未来研究需进一步明确SRCs在体内的精确分布规律，以及是否存在某些枢纽器官可放大全身 rejuvenation效应。