SARS-CoV-2疫苗平台特异性启动对抗Spike IgG4与Fc效应功能的差异化调控及免疫印记影响研究

本研究针对mRNA疫苗重复接种导致的抗Spike(S) IgG4比例升高与Fc效应功能下降现象，通过对比蛋白亚单位疫苗(NVX-CoV2373)与mRNA疫苗的免疫启动差异，首次揭示抗S IgG4与中和抗体(nAb)及ADCP/ADCC/ADCD等Fc效应功能的负相关性，证实蛋白疫苗启动可诱导更高IgG1/IgG3和更低IgG4应答，为优化COVID-19疫苗策略提供关键免疫学依据。

　　

随着COVID-19疫苗的广泛接种，一个引人深思的现象逐渐浮现：重复接种mRNA疫苗的人群中，针对病毒刺突蛋白（Spike, S）的IgG4抗体比例异常升高，而这类抗体被认为可能削弱关键的免疫防御功能。这就像给免疫系统装上了"刹车"——IgG4因其独特的结构特性（如Fab臂交换能力）和低效的Fcγ受体结合能力，可能干扰抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）、自然杀伤细胞激活（ADCC）等清除病毒的关键机制。更令人担忧的是，这种现象似乎存在平台特异性，在腺病毒载体或重组蛋白疫苗中并未观察到类似情况。这种差异是否会直接影响疫苗保护效果？不同疫苗平台的启动是否会造成持久的免疫印记？这些问题成为当前疫苗免疫学研究的重要争议点。

针对这一科学难题，Novavax公司与澳大利亚墨尔本大学等机构的研究团队开展了一项突破性研究。通过对四种不同疫苗接种方案（包括mRNA启动+蛋白加强、纯蛋白疫苗方案及XBB.1.5变异株加强）的免疫应答分析，研究人员首次证实抗S IgG4水平与中和抗体滴度及Fc效应功能呈显著负相关。更重要的是，他们发现蛋白疫苗NVX-CoV2373启动可诱导更优的IgG1/IgG3优势应答，其诱导的Fc效应功能比mRNA方案高2-6倍。该研究还揭示mRNA启动造成的免疫印记可通过XBB.1.5株蛋白疫苗部分克服，为未来疫苗更新策略提供重要启示。相关成果发表在《Journal of Infection》上。

研究采用多项关键技术：1) 基于ELISA的IgG亚类定量（检测血清抗S IgG1-4）；2) 假病毒中和试验（测定MN₅₀和ID₅₀滴度）；3) 替代Fc效应功能检测（包括FcγRIIa/FcγRIIIa二聚体结合替代ADCP/ADCC，C1q结合替代ADCD）；4) 多中心临床样本分析（来自2019nCoV-301/307/313和VRC443研究的116例受试者）。

研究结果方面：
疫苗平台特异性启动诱导差异化抗rS IgG亚类和Fc效应应答
数据显示，蛋白疫苗启动组（NVX-CoV2373×3）的IgG1水平（161,964 ng/mL）显著高于mRNA启动组（22,605 ng/mL，P<0.0001），而IgG4水平仅为后者的0.6%（48.7 vs 8567 ng/mL）。值得注意的是，蛋白启动+mRNA加强组虽显示最高倍数增长（IgG1达39.2倍），但IgG4绝对值仍<50 ng/mL。

nAb与Fc效应功能的负相关
Spearman分析揭示IgG4与MN₅₀滴度呈显著负相关（r=-0.39，P=0.001），与sADCC的负相关性更强（r=-0.53，P<0.0001）。相比之下，IgG1与sADCP呈现极强正相关（r=0.92）。

mRNA启动后的株系特异性免疫印记
在≥3剂mRNA接种者中，XBB.1.5蛋白加强剂诱导的祖先株特异性IgG4仍显著高于XBB.1.5特异性（40,945 vs 13,562 ng/mL），但两者差距从6.1倍缩小至3.0倍，提示新变异株疫苗可部分克服印记效应。功能分析显示XBB.1.5特异性nAb提升8.8倍，显著高于祖先株的1.9倍。

讨论与意义
该研究首次建立抗S IgG4与功能性免疫指标的负相关关系，为解释mRNA疫苗保护效力衰减提供了潜在机制。蛋白疫苗展现的"低IgG4优势"可能与其抗原呈递方式或佐剂系统（Matrix-M^?）诱导的细胞因子环境有关。在实践层面，研究提示：1) 初始免疫平台选择可能决定后续加强应答质量；2) 变异株更新时采用蛋白疫苗可能更有利于突破免疫印记。这些发现对正在进行的JN.1等新变异株疫苗设计具有重要指导价值，但IgG4升高的临床影响仍需更大规模研究验证。