新型喹唑啉酮-吡咯并二氢吡咯酮类似物作为PIM/HDAC双靶点抑制剂的理性设计及其在急性髓系白血病治疗中的应用

【编辑推荐】急性髓系白血病(AML)单靶点药物治疗效果有限，中国科学院团队通过理性设计开发出新型PIM/HDAC双靶点抑制剂22，该化合物在MV4-11细胞中展现协同抗增殖作用（抑制PIM1/HDAC6），动物实验显示81.3%肿瘤生长抑制率且无显著毒性，为AML联合靶向治疗提供新策略。

　　

急性髓系白血病(AML)作为恶性血液肿瘤，传统单靶点药物治疗常面临疗效不足的困境。研究表明，原癌基因PIM激酶(PIM)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在AML发病中存在协同作用，但现有临床药物如PIM抑制剂C28和HDAC抑制剂SAHA单独使用效果有限。这一治疗瓶颈促使科研人员探索同时靶向双通路的新策略。

中国科学院的研究团队基于PIM/HDAC抑制协同效应，通过结构优化设计出新型喹唑啉酮-吡咯并二氢吡咯酮杂合分子。研究采用计算机辅助药物设计(CADD)构建分子骨架，通过体外酶活实验筛选获得先导化合物22。该研究创新性地将HDAC抑制药效团整合到PIM抑制剂结构中，利用流式细胞术检测细胞凋亡，Western blot分析PARP切割情况，并在MV4-11细胞异种移植模型中评估体内药效。

研究结果显示：

1. 体外活性验证：化合物22对PIM1和HDAC6的IC₅₀分别达到纳摩尔水平，显著优于阳性对照C28和SAHA的组合使用。
2. 机制研究：通过检测凋亡标志物证实，22可剂量依赖性诱导MV4-11细胞凋亡，Western blot显示cleaved-PARP水平升高3.8倍。
3. 体内药效评价：在50 mg/kg剂量下，22治疗组肿瘤生长抑制率(TGI)达81.3%，且未引起实验动物体重显著下降。

该研究首次证实PIM/HDAC双靶点抑制在AML治疗中的协同价值：
• 结构优化解决了传统联合用药的药代动力学差异问题
• 双靶点作用通过表观遗传调控和信号通路阻断实现"1+1>2"效应
• 临床前数据表明22具有成为First-in-class药物的潜力

这项发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究不仅提供了新型治疗候选化合物，更建立了评估双靶点抑制协同效应的标准化研究范式，为其他血液肿瘤的联合靶向治疗提供了重要参考。特别值得注意的是，22在保持高效抗肿瘤活性的同时展现出优异的安全性特征，这为后续临床转化奠定了坚实基础。