综述：翻译后修饰通过TDP1和TDP2协调修复捕获的拓扑异构酶诱导的DNA断裂

这篇综述系统阐述了（PTMs）如何动态调控拓扑异构酶（Top1/Top2）及其修复酶（TDP1/TDP2）的功能网络，揭示了其在维持基因组稳定性中的多层调控机制，为癌症治疗靶向（Topcc's）修复通路提供了新视角。

　　

Abstract
DNA拓扑异构酶是维持核与线粒体基因组DNA拓扑结构的关键酶，通过形成短暂的拓扑异构酶切割复合物（Topcc's）参与复制、转录等过程。当这些复合物被抗癌药物或内源性损伤稳定为共价捕获状态（Top1cc/Top2cc）时，会引发细胞毒性DNA断裂。酪氨酰-DNA磷酸二酯酶（TDP1/TDP2）通过水解酶-DNA磷酸酪氨酸键清除这些损伤，而翻译后修饰（PTMs）通过调控修复因子的活性、定位和相互作用网络精确协调这一过程。

Post-Translational Regulation of Trapped Top1-DNA Covalent Complexes
Top1通过三步催化循环（切割-旋转-连接）解除DNA超螺旋。其活性位点酪氨酸与DNA 3'端形成的共价中间体（Top1cc）若被稳定，会阻碍复制叉进展。PTMs通过磷酸化、泛素化等修饰Top1的C端结构域，调控其与染色质的结合及修复因子招募效率。

TDP1: Key Players in Topoisomerase 1-DNA Covalent Complex Repair
TDP1作为特异性水解3'-磷酸酪氨酸键的酶，需先经蛋白酶体处理暴露损伤位点。其活性受磷酸化（如ATM介导的Ser⁸¹）和乙酰化修饰调控，这些PTMs通过改变TDP1与XRCC1等修复因子的相互作用，促进其向核损伤灶的募集。

Post-Translational Regulation of TDP2 in Resolving Trapped Topoisomerase-Covalent Complexes
针对Top2cc的修复核心酶TDP2，其5'-磷酸酪氨酸水解活性受SUMO化修饰显著增强。MDC1介导的TDP2 Thr₄₄磷酸化可促进其与DNA-PKcs复合物的协同作用，而K63-linked泛素化链则调控其在DSB位点的滞留时间。

Conclusions
PTMs通过时空特异性修饰构建了拓扑异构酶修复的精密调控网络：既直接调节Top1/Top2的催化循环，又通过"分子开关"机制激活TDP1/TDP2的损伤清除功能。该体系失衡与神经退行性疾病和化疗耐药密切相关，靶向PTM调控节点（如TDP2的SUMO化）或成新型抗癌策略。