综述：比金属更坚硬：用金属β-内酰胺酶抑制剂挑战抗菌素耐药性

这篇综述深入探讨了全球健康挑战——抗菌素耐药性（AMR），重点聚焦于金属β-内酰胺酶（MBL）介导的耐药机制及其抑制剂（MBLi）的开发。文章系统梳理了MBL的结构与功能、临床相关亚型（如NDM-1/VIM/IMP），并分类评述了当前MBLi的研发策略（如金属离子剥离、锌结合水分子置换等），同时分析了提升MBLi细胞渗透性的创新方法（如特洛伊木马载体、纳米颗粒递送）。综述强调，尽管已有候选药物进入临床（如taniborbactam），但克服膜渗透性障碍仍是MBLi转化的关键瓶颈。

　　

抗菌素耐药性与β-内酰胺酶的威胁

抗菌素耐药性（AMR）已成为全球公共卫生的主要威胁，其中β-内酰胺类抗生素的失效尤为突出。这类药物（如青霉素、碳青霉烯类）通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，但其核心β-内酰胺环易被β-内酰胺酶水解。金属β-内酰胺酶（MBL）因其活性位点的锌离子依赖性，能水解几乎所有β-内酰胺类药物（除单环菌素外），且缺乏临床可用抑制剂，成为"超级细菌"耐药的关键因素。

MBL的分类与作用机制

MBL属于Ambler分类中的B类，依据锌离子数量和序列差异分为B1-B3亚型。B1亚型（如NDM-1、VIM、IMP）最常见，具有双锌离子活性中心，通过激活水分子直接攻击β-内酰胺环的羰基碳。NDM-1因其独特的膜锚定特性（通过脂蛋白连接于外膜）和通过外膜囊泡（OMV）传播耐药基因的能力，被WHO列为最高优先级病原体靶点。

MBL抑制剂的开发策略

当前MBLi主要通过三种机制发挥作用：

1. 金属离子剥离：强螯合剂（如EDTA、NOTA）移除活性位点锌离子，但存在脱靶毒性；
2. 锌结合水分子置换：包括硫醇类（如卡托普利衍生物）、羧酸类（如ANT2681）和环硼酸盐（如taniborbactam），其中后者可同时抑制MBL和丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）；
3. 金属药物替代：如胶体枸橼酸铋（CBS）通过铋离子置换锌不可逆抑制MBL。

穿透细菌外膜的挑战与突破

MBLi的临床转化面临两大障碍：革兰阴性菌外膜渗透性差和主动外排泵作用。前沿解决方案包括：

• 理化性质优化：引入碱性胺基增强极性（如化合物32的吡啶修饰）；
• 特洛伊木马策略：将MBLi与铁载体（如儿茶酚）或β-内酰胺骨架偶联，利用细菌营养摄取系统递送（如头孢地尔的成功案例）；
• 纳米颗粒载体：银/氧化锌纳米颗粒可协同增强MBLi的胞内积累。

临床前景与未来方向

尽管taniborbactam（III期）和xeruborbactam（I期）等候选药物展现出广谱抑制潜力，但2024年FDA因生产工艺问题拒绝taniborbactam的上市申请，凸显转化医学的挑战。未来需结合人工智能预测（如AlphaFold辅助MBL结构解析）和新型递送技术，加速靶向NDM-1/VIM的下一代MBLi开发，以应对碳青霉烯耐药肠杆菌科（CRE）的全球蔓延。