新型高选择性IIb型c-Met激酶抑制剂KIN-8741的发现：广谱突变覆盖与优异类药性助力癌症治疗

【编辑推荐】针对c-Met驱动肿瘤中I型抑制剂耐药难题，研究人员通过结构导向药物设计（SBDD）优化亲脂效率（LipE），成功开发出高选择性IIb型抑制剂KIN-8741。该化合物可克服多种获得性耐药突变，兼具优异类药性和安全性，已获IND批准，为临床提供新选择。

　　

在癌症治疗领域，间质-上皮转化因子（Mesenchymal–epithelial transition factor, c-Met）作为MET基因家族成员，其异常激活可驱动肿瘤发生发展。尽管I型c-Met抑制剂已应用于临床，但获得性耐药突变导致疗效受限。更令人遗憾的是，既往II型抑制剂因选择性差、理化性质不佳等问题，始终未能获批上市。这一困境促使科学家们寻求突破——如何设计兼具广谱突变覆盖与理想类药特性的新一代抑制剂？

为解决这一挑战，研究人员通过结构导向药物设计（Structure-Based Drug Design, SBDD）策略，聚焦亲脂效率（Lipophilic Efficiency, LipE）的系统优化，最终发现化合物KIN-8741。该成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，其核心突破在于：首次实现IIb型抑制剂对ATP结合口袋的精准靶向，同时覆盖临床常见耐药突变（如Y1230C和F1200I），且血浆游离药物浓度显著优于同类化合物。

研究采用三大关键技术：基于c-Met激酶结构域的分子对接模拟、跨物种体外药效学评价（涵盖20种突变亚型）、以及符合FDA指南的临床前安全性评估（IND-enabling studies）。特别值得注意的是，团队建立了包含患者来源耐药突变模型的活性筛选体系。

分子设计策略
通过分析c-Met的DFG-out构象（非活性构象），团队发现IIb型抑制剂需同时满足：1）与铰链区Met1160形成氢键；2）占据疏水后袋。KIN-8741的吡唑并嘧啶骨架通过¹³C-NMR验证了这种双重结合模式。

突变谱覆盖性
在酶水平测试中，KIN-8741对15种临床相关突变的IC₅₀均<10 nM，尤其对Gatekeeper突变（L1195V）的抑制活性较参照化合物提升300倍。

类药性优化
通过引入氟代烷基侧链，LipE值从初始化合物的4.2提升至6.8，溶解度达52 μg/mL（pH 6.8），显著改善口服生物利用度（大鼠F% = 78%）。

安全性特征
在GLP（良好实验室规范）毒理研究中，未观察到hERG（人类醚相关基因）抑制（IC₅₀ >30 μM）和线粒体毒性，支持其临床开发潜力。

这项研究的里程碑意义在于：首次证实IIb型抑制剂可通过LipE导向设计同时解决选择性和类药性矛盾。KIN-8741的IND获批，标志着c-Met靶向治疗从"突变覆盖"向"精准持久"迈进的关键转折。未来，其"广谱突变抑制+低脱靶风险"特性，或可重塑肺癌、胃癌等c-Met驱动肿瘤的治疗格局。