基于分子内氢键环模拟策略设计口服STING激动剂ZSA-215实现肿瘤完全消退

【编辑推荐】STING（干扰素基因刺激因子）是肿瘤免疫治疗的重要靶点，但现有激动剂疗效受限。研究者通过分子内氢键环模拟策略开发出口服STING激动剂ZSA-215，显著增强STING-IRF3磷酸化及IFN-β分泌，在MC38结肠癌模型中实现完全肿瘤消退，且具有优异药代特性（AUC=23835.0 h·ng/mL，F=58%），为癌症免疫治疗提供新方案。

　　

论文解读
癌症免疫治疗领域近年来取得突破性进展，但如何激活先天免疫系统仍是关键挑战。干扰素基因刺激因子（STING）作为胞质DNA感受通路的核心蛋白，能触发I型干扰素（IFN-β）产生，激活抗肿瘤免疫应答。然而，现有STING激动剂普遍存在口服生物利用度低、系统暴露不足等问题，导致临床疗效受限。更棘手的是，部分化合物因代谢稳定性差或靶向性不足，难以实现持久抗肿瘤效果。

为解决这一难题，国内研究人员在《Journal of Medicinal Chemistry》发表创新性研究，通过分子内氢键环模拟策略设计出口服STING激动剂ZSA-215。该化合物通过模拟环状结构稳定构象，显著提升STING激活效率。研究团队采用结构-活性关系优化、磷酸化蛋白印迹（Western blot）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和MC38结肠癌小鼠模型等关键技术，系统评估了化合物的体外活性和体内疗效。

关键研究结果

1. 分子设计突破：通过分子内氢键构建刚性环状结构，ZSA-215的STING结合亲和力较先导化合物MSA-2提升3倍，且保持优异代谢稳定性（体外半衰期>4小时）。
2. 信号通路激活：在THP-1细胞中，ZSA-215促进STING磷酸化水平达对照组的8倍，IRF3磷酸化及IFN-β分泌量分别提高6.5倍和12倍（p<0.01）。
3. 卓越抗肿瘤效果：每日口服10 mg/kg剂量下，MC38模型小鼠肿瘤完全消退率高达90%，60天后存活率仍保持100%，显著优于MSA-2组（40%消退率）。
4. 理想药代特性：大鼠实验中口服生物利用度（F）达58%，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）达23835.0 h·ng/mL，远超临床转化阈值。

结论与展望
该研究首次证实分子内氢键环模拟策略可突破STING激动剂开发瓶颈。ZSA-215兼具高效靶点激活能力与优异药代特性，其完全肿瘤消退效果为口服STING激动剂的临床转化奠定基础。值得注意的是，该化合物在胰腺癌和黑色素瘤模型中也显示出广谱抗肿瘤潜力。未来研究将聚焦联合用药方案及作用机制深度解析，推动癌症免疫治疗进入"口服时代"。