基于热力学与机器学习方法的苯二氮卓类药物在超临界CO2中溶解度的多模型对比研究

为解决药物溶解度预测难题，研究人员通过SRK状态方程、规则溶液模型及MLP/GPR/KNN机器学习方法，系统评估了地西泮（diazepam）和阿普唑仑（alprazolam）在超临界CO2中的溶解度。结果显示规则溶液模型（AARD值4.69-6.97）与智能算法均能高精度预测，为超临界药物递送系统设计提供理论支撑。

　　

在制药工业中，提高难溶性药物的生物利用度始终是重大挑战。苯二氮卓类药物地西泮和阿普唑仑作为BCS II类代表，其低溶解度严重制约疗效。传统粒径减小技术如冷冻干燥、研磨等存在能耗高、有机溶剂污染等问题，而超临界CO₂技术凭借温和操作条件、精准可控性成为绿色替代方案。然而，实验测定超临界条件下的药物溶解度耗时昂贵，亟需可靠的理论预测方法。

King Khalid University的研究团队在《Journal of Molecular Liquids》发表研究，首次对两种苯二氮卓类药物在超临界CO₂中的溶解度开展多模型系统评估。研究整合气体状态方程（SRK-EoS）、液体规则溶液模型及三种机器学习算法（MLP、GPR、KNN），通过对比实验数据验证模型精度。

关键技术包括：1）基于固-气平衡的SRK状态方程计算溶质逸度系数；2）采用不同溶解度参数表达式的规则溶液模型；3）结合政治优化器（PO）的MLP神经网络架构；4）以温度（308-348K）、压力（120-355bar）为输入的GPR/KNN预测模型；5）采用AARD和调整R²作为统计验证指标。

Solid-gas equilibrium thermodynamic model (SRK-EoS)
通过Soave-Redlich-Kwong方程将超临界CO₂视为气体，推导出溶解度与饱和蒸汽压、摩尔体积的关系式。该模型对阿普唑仑预测更优（AARD=3.15），表明气体假设在特定条件下有效。

MLP model
采用含隐层的多层感知器，结合PO算法优化权重，对非线性温度-压力-溶解度关系建模。结果显示MLP在两种药物预测中均达到最高精度，验证了ANN处理复杂超临界系统的优势。

Results and discussion
规则溶液模型采用特定溶解度参数表达式时表现最佳（地西泮AARD=4.69），证实将超临界CO₂视为液体的合理性。机器学习模型整体优于传统方法，其中GPR对压力变化敏感性最高，KNN在稀疏数据区表现稳健。

Conclusion
该研究首次实现苯二氮卓类药物超临界溶解度的多维度理论评估，证实不同物相假设（气态SRK/液态规则溶液）的适用场景，并确立智能算法的预测优越性。成果为超临界药物制剂工艺参数优化提供关键理论工具，尤其对BCS II类药物的绿色生产具有重要指导意义。作者团队特别指出，未来可结合PC-SAFT等高级状态方程进一步拓展模型普适性。