靶向LBP突变的N-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-1-磺酰胺支架AR拮抗剂在前列腺癌治疗中的机制突破

为解决AR（雄激素受体）点突变（如T878A）导致的前列腺癌（PCa）耐药难题，研究人员通过结构优化开发了新型AR拮抗剂LT16。该化合物通过竞争性结合LBP（配体结合口袋），有效抑制突变AR的核转位、二聚化及转录活性，并在体内外实验中显著抑制去势及恩杂鲁胺耐药LNCaP肿瘤生长，为晚期PCa治疗提供了创新策略。

　　

前列腺癌是全球男性发病率第二高的恶性肿瘤，而雄激素受体（AR）信号通路的异常激活是驱动其进展的核心机制。尽管AR拮抗剂如恩杂鲁胺（Enzalutamide）已广泛应用于临床，但AR的获得性突变（如T878A）常导致治疗失败。这些突变通过改变配体结合口袋（LBP）的构象，使肿瘤细胞对现有药物产生耐药性，成为晚期前列腺癌治疗的主要瓶颈。

为突破这一困境，研究人员基于前期发现的非理想AR拮抗剂T1-12，通过系统性结构优化，设计出新型化合物LT16。其核心结构为N-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-1-磺酰胺支架，该设计旨在增强与突变LBP的结合能力。研究发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上，通过多维度实验验证了LT16的疗效与机制。

关键技术包括：1）基于T878A突变AR的分子对接筛选；2）体外增殖抑制实验（使用常规及恩杂鲁胺耐药LNCaP细胞系）；3）荧光素酶报告基因检测AR转录活性；4）免疫荧光与Co-IP分析AR核转位及二聚化；5）小鼠异种移植模型评估体内药效（监测肿瘤体积及前列腺特异性抗原PSA水平）。

研究结果

1. LT16的体外抗肿瘤活性
   LT16对T878A突变AR的半数抑制浓度（IC₅₀）较T1-12降低10倍，且能完全阻断临床常见AR突变体的转录活性。在耐药LNCaP细胞中，LT16的增殖抑制效果显著优于恩杂鲁胺。

2. 分子机制解析
   竞争性结合实验表明，LT16通过占据LBP空间阻碍内源性配体结合。此外，它可阻断AR核定位信号（NLS）的暴露，抑制AR胞质-核转位，并通过干扰FXXLF基序结合抑制AR同源二聚化。

3. 体内药效验证
   在去势抵抗性LNCaP小鼠模型中，LT16治疗组肿瘤体积缩小60%，血清PSA水平下降85%。值得注意的是，其对恩杂鲁胺耐药模型的抑瘤效果仍保持70%以上，且未观察到显著毒性。

结论与意义
该研究首次证实N-(4-(苄氧基)苯基)哌啶-1-磺酰胺支架可协同靶向AR突变体的LBP、核转位及二聚化三个关键环节。LT16的广谱抗突变特性为克服临床耐药提供了新思路，其分子机制也为后续AR拮抗剂设计提供了模板。尤其对于携带T878A等LBP突变的晚期患者，LT16展现出替代现有疗法的潜力，有望填补当前治疗空白。