抗疟药物Tambjamines的多阶段活性优化及口服疗效研究

为解决疟原虫耐药性和多生命周期阶段靶向治疗的难题，研究人员通过天然产物启发策略优化了Tambjamine类抗疟化合物，开发出具有肝期、无性红细胞期和性红细胞期广谱活性的先导分子KAR1123（109）。该化合物在25 mg/kg×4天或80 mg/kg×1天的口服剂量下可治愈小鼠红内期约氏疟原虫感染，并对肝期伯氏疟原虫感染提供部分保护，同时对青蒿素耐药性恶性疟原虫（P. falciparum）及乌干达临床分离株显示优异活性，其代谢特性与安全性更符合临床转化要求。

　　

疟疾仍是全球最致命的寄生虫病之一，每年导致数十万人死亡。尽管青蒿素联合疗法（ACTs）是当前主流治疗方案，但疟原虫对青蒿素衍生物产生耐药性（ART-R）的报道不断涌现，尤其在东南亚和非洲地区。更严峻的是，现有药物大多仅靶向疟原虫单一生命周期阶段，难以阻断从肝期发育到红细胞内期（erythrocytic stage）的完整传播链。这一困境催生了对抗疟药物开发的新要求：亟需具有全新作用机制且能覆盖多生命周期阶段的广谱抗疟化合物。

在此背景下，以天然产物Tambjamines为灵感来源的研究团队开展了一项突破性工作。前期研究已证实该化学型对肝期、无性红细胞期和性红细胞期（sexual erythrocytic stage）疟原虫均具有抑制活性。最新发表在《Journal of Medicinal Chemistry》的研究中，研究人员通过系统性结构优化，不仅扩展了化合物库规模，更成功获得多个兼具优异口服生物利用度与安全性的先导分子。

研究采用多维度技术路线：通过体外寄生虫杀灭动力学实验评估化合物作用速度；建立约氏疟原虫（P. yoelii）感染小鼠模型验证红内期疗效；采用伯氏疟原虫（P. berghei）孢子体感染模型测试肝期保护效果；并特别纳入青蒿素耐药性恶性疟原虫及乌干达临床分离株进行交叉耐药性评价。

【红内期治疗突破】
化合物KAR1123（109）在25 mg/kg每日一次、连续4天的口服给药方案下，可完全清除小鼠体内P. yoelii感染；单次80 mg/kg给药也能实现同等治愈效果。这种灵活的给药方案显著提升了临床适用性。

【肝期感染防护】
同一化合物对P. berghei孢子体引发的肝期感染表现出剂量依赖性防护，虽未实现完全清除，但显著降低寄生虫负荷，提示其可能作为暴露后预防用药的潜力。

【耐药株攻克】
最令人振奋的是，109对ART-R P. falciparum的半数抑制浓度（IC₅₀）保持在纳摩尔级别，对乌干达临床分离株的活性与实验室标准株相当，证实其可突破现有耐药屏障。

【作用机制特征】
体外杀灭动力学显示109具有中等速度的寄生虫清除能力，不同于青蒿素类药物的快速杀灭特性，暗示其可能通过新颖途径干扰寄生虫代谢。

这项研究标志着抗疟药物开发的重大进展。Tambjamine衍生物109展现的多阶段广谱活性、优异口服生物利用度及耐药株克服能力，使其成为极具临床转化价值的候选药物。特别值得注意的是，该化合物对肝期感染的抑制作用为阻断疟疾传播提供了新工具，而其对抗ART-R菌株的能力则为耐药性危机提供了解决方案。研究者建议进一步开展作用靶点确证和临床前安全性评价，推动该类药物走向临床应用。