烷基-O-(2,4-二氯苯甲酰)硫代氨基甲酸酯的一锅法合成、结构表征及HDAC2分子对接研究

本研究针对传统硫代氨基甲酸酯合成方法步骤繁琐、使用剧毒原料等问题，开发了一种以2,4-二氯苯甲酰氯、硫氰酸钾和醇类为原料的两步"一锅法"合成新策略。研究人员通过X射线单晶衍射、Hirshfeld表面分析和DFT计算（B3LYP/6-311**G(d,p)）揭示了化合物3具有最小HOMO-LUMO能隙（4.11 eV）和最高亲核性（3.13 eV），分子对接显示衍生物4对组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）具有最强结合力，为开发新型抗癌药物提供了理论依据。

　　

在药物化学领域，硫代氨基甲酸酯类化合物因其广谱生物活性备受关注，从杀菌剂到抗癌药物均有应用。然而传统合成方法面临严峻挑战：多步反应流程繁琐，需使用光气、异氰酸酯等剧毒原料，且常伴随恶臭硫醇副产物。更关键的是，这类化合物作为组蛋白去乙酰化酶2（Histone Deacetylase 2, HDAC2）抑制剂时，其构效关系与作用机制仍待深入探索。HDAC2作为表观遗传调控的核心酶，在多种癌症中过表达，通过使组蛋白去乙酰化导致染色质紧缩，进而沉默p21等抑癌基因。开发高效低毒的HDAC2选择性抑制剂，已成为抗癌药物研发的重要方向。

SASTRA大学的研究团队创新性地采用2,4-二氯苯甲酰氯、硫氰酸钾和醇类（甲醇/乙醇/异丙醇/正丁醇）为原料，发展出两步"一锅法"合成四种新型硫代氨基甲酸酯衍生物（1-4）。通过单晶X射线衍射解析化合物2的绝对构型，结合Hirshfeld表面分析发现其晶胞堆积主要受色散力稳定。量子化学计算显示异丙基衍生物3具有最窄的HOMO-LUMO能隙（4.11 eV）和最高亲核性指数（3.13 eV），分子静电势图精准定位了亲电/亲核活性位点。最引人注目的是分子对接结果：正丁基衍生物4与HDAC2催化锌离子的结合能显著优于其他衍生物，这为设计靶向HDAC2的抗癌药物提供了新思路。相关成果发表在《Journal of Molecular Structure》上。

关键技术包括：单晶X射线衍射确定绝对构型；B3LYP/6-311**G(d,p)基组进行DFT计算；Hirshfeld表面分析晶格作用力；自然键轨道（NBO）分析电荷转移；分子对接模拟（HDAC2 PDB: 6G3O）。

【合成与表征】
通过元素分析、UV-vis、FT-IR及核磁共振（¹H/¹³C-NMR）确认产物结构。单晶衍射显示化合物2中C=O与C=S键长分别为1.202(3) ?和1.663(2) ?，分子间C-H···O氢键形成锯齿状超分子链。

【电子结构分析】
DFT计算揭示化合物3的能隙比1窄0.38 eV，NBO分析发现其S→C=O超共轭作用最强（E⁽²⁾=45.8 kcal/mol），分子静电势图显示2,4-二氯苯环区域电势达+36.8 kcal/mol。

【分子对接】
采用Autodock Vina模拟显示，化合物4通过硫原子与HDAC2活性中心Zn²⁺配位（距离2.1 ?），结合能为-8.2 kcal/mol，优于对照药物伏立诺他（-7.6 kcal/mol）。

该研究不仅建立了绿色高效的硫代氨基甲酸酯合成新方法，更重要的是通过构效关系研究揭示了烷基链长度对电子结构和生物活性的调控规律。化合物4展现的强HDAC2抑制潜力，为开发靶向表观遗传调控的抗癌药物提供了先导化合物。未来研究可进一步优化烷基取代基，结合体外酶活测试验证理论预测，推动这类化合物向临床前研究转化。