靶向JAK2的蛋白降解嵌合体(PROTAC)开发：治疗骨髓增殖性肿瘤的新策略

针对JAK2抑制剂耐药性问题，研究人员基于WWQ-131开发了新型PROTAC降解剂10i，该化合物在SET-2细胞中实现91.32%降解率（DC50=27.35±5.36 nM），通过泛素-蛋白酶体途径降解JAK2，显著抑制JAK2-STAT通路及小鼠模型中的红细胞增多症和脾肿大，为骨髓增殖性肿瘤(MPNs)治疗提供新方案。

　　

研究背景与意义
骨髓增殖性肿瘤(MPNs)是一组由JAK2基因突变（如V617F）驱动的造血系统恶性肿瘤，现有JAK2抑制剂如fedratinib虽能缓解症状，但存在耐药性和无法根治的问题。这促使科学家探索新策略——蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，通过诱导靶蛋白降解而非单纯抑制，有望突破传统疗法的局限。

研究团队与方法
国内研究团队以先导化合物WWQ-131为基础，设计合成了一系列JAK2 PROTAC分子。关键技术包括：1）基于结构的PROTAC分子设计；2）SET-2细胞（JAK2 V617F突变型）增殖抑制实验；3）免疫印迹(WB)检测JAK2降解效率；4）小鼠红细胞增多症和脾肿大模型验证体内疗效。

研究结果

1. 高效JAK2降解剂10i的发现
通过结构优化获得的化合物10i在5 μM浓度下对SET-2细胞的JAK2降解率达91.32%，DC₅₀为27.35±5.36 nM，显著优于母体化合物WWQ-131和临床药物fedratinib。

2. 作用机制解析
共聚焦显微镜与蛋白酶体抑制剂实验证实，10i通过泛素-蛋白酶体途径降解JAK2，并阻断下游STAT5磷酸化，表明其具有双重调控作用。

3. 体内药效验证
在重组人促红细胞生成素(rhEPO)诱导的小鼠模型中，10i治疗组脾脏重量减轻42%，红细胞计数恢复正常，病理切片显示骨髓纤维化程度显著改善。

结论与展望
该研究首次报道了靶向JAK2的PROTAC降解剂10i，其通过独特的蛋白降解机制克服了传统抑制剂的耐药性问题，为MPNs治疗提供了新范式。研究成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，为临床转化奠定基础，同时为其他激酶靶向PROTAC开发提供参考。未来需进一步优化10i的药代动力学特性并探索联合治疗方案。